Entwicklung von Psychopharmaka mit präzisem Fokus

May 27, 2024

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und war geschäftsführende Redakteurin von „Science Unsealed“.

Der Psychiater und Neurowissenschaftler Amit Etkin ist seit langem bestürzt über die mangelnden Fortschritte bei der Behandlung psychiatrischer Störungen inmitten einer wachsenden Epidemie der psychischen Gesundheit. „Eine Sache, die sofort deutlich wird, wenn man mit der psychiatrischen Patientengruppe interagiert, ist, wie schlecht ihnen die bestehenden Therapeutika helfen“, sagte Etkin, der als Kliniker Patienten behandelt und psychiatrische Störungen auf grundlegender Ebene untersucht hat. Er führt dieses Versäumnis in der Versorgung auf eine begrenzte Anzahl biologischer Mechanismen im aktuellen Pool an Psychopharmaka sowie auf das Fehlen diagnostischer Instrumente zur Klassifizierung von Krankheitssubtypen zurück.

Etkin war motiviert, mit einem Ansatz der Präzisionsmedizin das Blatt zu wenden, und wechselte 2019 von der akademischen Forschung an der Stanford University zur Gründung des Unternehmens Alto Neuroscience. Basierend auf den Daten eines Jahrzehnts darüber, wie Menschen mit psychiatrischen Störungen auf verschiedene Therapien reagieren, entwickelte sein Team ein Pipeline von Medikamenten im klinischen Stadium, die auf wichtige Krankheitspfade abzielen, die bei bestimmten Patientensubpopulationen unterschiedlich wirken. Die Forscher nutzten diese Daten auch, um Modelle für maschinelles Lernen zu entwickeln, die die Biomarker eines Patienten nutzen, um seine Reaktion auf ein Medikament aus seinem Portfolio vorherzusagen. Durch den Abgleich des Biomarkerprofils eines Patienten mit einem entsprechenden Medikament möchte Etkins Team das Rätselraten bei der Entwicklung psychiatrischer Arzneimittel beseitigen und wirksamere Behandlungen für Depressionen und verwandte Krankheiten effizienter anbieten.

Als Kliniker ist es unglaublich frustrierend, einem Patienten eine Behandlung zu geben, von der wir keine Ahnung haben, ob sie funktionieren wird. Es gibt keinen prädiktiven Wert, abgesehen davon, dass der Patient oder möglicherweise ein Familienmitglied zuvor auf ein bestimmtes Medikament reagiert hat. Ob es tatsächlich funktioniert, wissen wir erst Monate später, und dieser Zyklus kann noch lange andauern. Beispielsweise können Patienten mit Depressionen problemlos sechs Monate lang verschiedene Behandlungen durchlaufen, bevor sie etwas finden, das hilft. Das dürfte für alle frustrierend sein; Die Leute sollten das nicht als Status quo akzeptieren.

Die Ursache dieses Problems liegt in der Art und Weise, wie diese Medikamente entwickelt wurden, die auf der Annahme beruht, dass eine Diagnose wie Depression eine sinnvolle Möglichkeit zur Kategorisierung von Patienten darstellt. In Wirklichkeit ist jede psychiatrische Diagnose biologisch und klinisch äußerst vielfältig, sodass es eine Teilpopulation gibt, die gut darauf reagiert, aber viele andere Patienten, die dies nicht tun. Das Problem ist, dass wir nicht wissen, welches welches ist.

Klinische Studien scheitern oft daran, dass die Studienpopulationen unkontrolliert und nicht gemessen vielfältig sind. Als Fachgebiet lernen wir nichts aus diesen Misserfolgen oder, was noch schockierender ist, aus den Erfolgen. Selbst wenn ein Medikament wirkt, verstehen wir nicht wirklich, warum oder bei wem. Dies führt zu noch mehr Versuchen und Irrtümern bei der Arzneimittelentwicklung und dem Einsatz von Arzneimitteln in der Klinik.

Wir können einen Krankheitsmechanismus viel logischer mit einem Interventionsmechanismus verbinden, wenn wir Dinge über einen Patienten messen. Betrachten Sie als Beispiel Fieber: Fieber ist ein Symptom, das durch viele mögliche Erkrankungen ausgelöst wird, ähnlich wie Depression eine Beschreibung einer Reihe von Symptomen ist, die viele verschiedene Auslöser haben können. Bei Fieber würden wir eine Reihe von Tests durchführen, um die zugrunde liegende Ursache zu diagnostizieren und die richtige Behandlung einzuleiten. Bei Depressionen war das nicht der Fall. Die Logik ist sehr einfach und übersetzbar: Wenn wir biologisch aussagekräftige Messungen durchführen, können wir Patientengruppen innerhalb einer Diagnose gruppieren und dann jedem Patientenprofil ein Medikament zuordnen.

Jedes Gehirn ist einzigartig, aber es gibt Gemeinsamkeiten zwischen Menschen, die es uns ermöglichen, sie biologisch zu unterteilen. Da das Gehirn nicht biopsiert werden kann, haben wir auf molekularer Ebene keinen einfachen Zugriff darauf. Ich würde jedoch argumentieren, dass wir über das Gehirn nicht verstehen müssen, was in einem winzigen Teil des Gehirns oder in einem Zelltyp passiert, sondern vielmehr darauf, wie das Gehirn Informationen kodiert und sich an den Aufgaben beteiligt, die jemand im Alltag erledigt Tag. Wir können viel über die Gehirnfunktion von Menschen aus ihren kognitiven Fähigkeiten, ihrer Fähigkeit zum Multitasking und dem Erinnern an Dinge, ihrer Entscheidungsfindung auf der Grundlage von Belohnungen oder Strafen und der Art und Weise, wie ihr zirkadianer Rhythmus reguliert wird, lernen. Aspekte der Kognition, der Emotionen und des Schlafs sind wirklich von zentraler Bedeutung, und aus technischer Sicht können wir diese Gehirnschaltkreise mit bestimmten Medikamenten manipulieren und die Reaktion messen. Wir gehen nicht davon aus, dass die Wirkung des Medikaments auf Kognition, Emotionen oder Schlaf beschränkt sein wird; Wir gehen vielmehr davon aus, dass wir durch die Nutzung dieser unterschiedlichen Ansatzpunkte bei den richtigen Menschen in der Lage sein werden, ihr klinisches Gesamtbild zu verändern.

ALTO-100 wirkt zum Teil durch die Manipulation des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) und der BDNF-abhängigen Signalübertragung. Dieser Wachstumsfaktor ist an der Plastizität des Gehirns beteiligt und steht im Zentrum unseres Verständnisses von Kognition und Stimmung sowie der Funktion entsprechender Gehirnregionen wie dem Hippocampus. Wir stellten die Hypothese auf, dass Menschen mit Stimmungsstörungen wie Depressionen, bei denen auch die Plastizität des Gehirns, die die Kognition beeinflusst, gestört ist, von ALTO-100 profitieren könnten. In einer Reihe gut kontrollierter Studien haben wir herausgefunden, dass ALTO-100 bei Menschen mit einem bestimmten kognitiven Profil besser wirkt. Wir haben den Biomarker identifiziert, um diese Patienten auszuwählen, und ihn unabhängig in einer separaten Patientengruppe repliziert. Daher sind wir zuversichtlich, ein robustes und zuverlässiges Signal gefunden zu haben.

Jedes Gehirn ist einzigartig, aber es gibt Gemeinsamkeiten zwischen Menschen, die es uns ermöglichen, sie biologisch zu unterteilen. - Amit Etkin, Alto Neuroscience

In unserer klinischen Phase-2a-Studie haben wir ALTO-100 an Menschen mit und ohne Biomarker getestet und von Ärzten bewertete Depressionsmessungen verglichen. Wir fanden heraus, dass der Unterschied im Ausmaß des Effekts zwischen diesen beiden Kohorten etwa doppelt so hoch war, was eine deutliche Bereicherung der Reaktion darstellt. Wichtig ist auch, dass wir herausfanden, dass es keine Rolle spielte, ob wir das Medikament allein oder in Kombination mit einem herkömmlichen Antidepressivum verabreichten. Dieses Ergebnis zeigt uns, dass die Prüfung des Medikaments als Monotherapie oder als Zusatztherapie weitaus weniger wichtig ist als die Menschen, an denen wir es testen. Wir verstehen jetzt, für wen ein BDNF-gesteuertes Medikament das richtige ist. Wir freuen uns sehr über diese Ergebnisse und haben eine Phase-2b-Studie gestartet, in der wir das Medikament in einer viel größeren Population testen und die Rolle des Biomarkers untersuchen werden. Ich denke, dass dies ein wirklich wichtiges erstes Ergebnis für die Präzisionspsychiatrie sein wird.

Wir haben den speziellen Biomarker, den wir verwenden, nicht spezifiziert, aber wir messen ein breites Spektrum an Biomarkern. Bei der Entwicklung unserer Modelle für maschinelles Lernen zielen wir darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die die Vorhersagekraft maximieren und die Patientenbelastung minimieren. Indem wir uns auf Biomarker-Maßnahmen verlassen, die einfach einzusetzen und zu skalieren sind, haben wir unseren Fokus geschärft, um zu verstehen, welche Daten wir sammeln müssen und wie wir einen Patienten am einfachsten und wirkungsvollsten definieren können. Wir analysieren die Gehirnaktivität und -konnektivität mit der Elektroenzephalographie (EEG), einer Form der Bildgebung des Gehirns, die in der Klinik und zu Hause eingesetzt werden kann. Darüber hinaus führen wir objektive, leistungsbasierte Tests der Kognition und Emotion am Computer durch und messen Schlaf und zirkadiane Rhythmen mithilfe eines tragbaren Geräts. Selbst wenn wir mit einer bestimmten Hypothese in eine Studie einsteigen, erfassen wir die gesamte Palette an Biomarkern, da dies für den Aufbau unserer Plattform wichtig ist. Durch den Vergleich von Informationen zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Medikamenten wird der Prozess beschleunigt, sodass er besser, schneller und voraussagbarer wird.

Wir interessieren uns für ein breites Spektrum an Krankheiten. Die Störungen, auf die wir uns konzentrieren, stehen im Zusammenhang mit diesen zentralen vertikalen Bereichen der Kognition, Emotion und des Schlafs, zu denen Schizophrenie, bipolare Störung und posttraumatische Belastungsstörung gehören. Auch außerhalb der traditionellen Psychiatrie sehen wir die gleichen Merkmale, beispielsweise bei nichtmotorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit. Ein großer Teil dieser Patienten hat kognitive und Stimmungsprobleme und sieht funktionell wie eine psychiatrische Bevölkerung aus, obwohl sie an einer neurologischen Störung leiden. Wir machen keinen Unterschied zwischen diesen Grenzen; Wir denken darüber nach, was wir manipulieren und was wir messen können.

Wenn wir in den nächsten Jahren Erfolge sehen, werden wir in der Lage sein, mit denselben Medikamenten und Biomarkern auf andere Krankheiten auszuweichen und schnell zu verstehen, für wen ein Medikament biologisch das richtige ist. Wir wollen die Fähigkeit verbessern, die richtigen Leute für ein bestimmtes Medikament zu finden und auch zu verstehen, warum diese Bevölkerung besser reagiert, um die Entwicklung der nächsten Generation von Medikamenten zu erleichtern.

Wenn wir darüber nachdenken, wo wir heute mit diesen Studien, Biomarkern und Medikamenten stehen, ist das unglaublich erfüllend. Auf dem Gebiet vollzieht sich eine Wende, bei der Präzision und echte klinische Wirkung erwartet werden. Wir müssen den Punkt überwinden, an dem ein kleiner Vorteil gegenüber Placebo ausreicht, und ich freue mich, dass Alto Neuroscience diesen Vorstoß anführt.

Dieses Interview wurde aus Gründen der Klarheit gekürzt und bearbeitet.

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und war geschäftsführende Redakteurin von „Science Unsealed“.

Ausgabe Juli/August 2023