Umgang mit dem menstruellen toxischen Schocksyndrom

May 16, 2024

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und war geschäftsführende Redakteurin von „Science Unsealed“.

Im Sommer 1978 wurden mehrere Mädchen im Teenageralter im Minneapolis-St. In der Gegend um Paul erkrankte man offenbar an Scharlach – bis keine Spur der Streptokokken der Gruppe A mehr zu sehen war, die die Krankheit verursachen. Verwirrt nahmen ihre Familien und Ärzte die Hilfe von Forschern an, die Scharlach an der University of Minnesota untersuchten, darunter der Mikrobiologe und Immunologe Patrick Schlievert. Sie stellten fest, dass alle Patientenproben Staphylococcus aureus-Bakterien enthielten, die ein bestimmtes Toxin produzierten, das zuvor nicht identifiziert worden war.

Schlievert erforschte die mysteriöse Krankheit weiterhin an der University of California in Los Angeles, obwohl er auf Skepsis und Widerstand anderer Wissenschaftler und Mediziner stieß. „Ich habe an einer Krankheit gearbeitet, die im Grunde nicht existierte“, sagte Schlievert. „Es wurde einfach nicht als wichtig genug angesehen, obwohl es viele Fälle gab und es sich um eine brandneue Krankheit handelte, die hätte untersucht werden müssen. ...Es war absolut klar, dass es sich um eine Frauensache handelte.“

Wenn die biomedizinische Wissenschaftsgemeinschaft die Krankheit nicht erkennen würde, dachte Schlievert, könnte er vielleicht junge Frauen, ihre Ärzte und das Gesundheitsamt des Los Angeles County dafür sensibilisieren. Um die Nachricht zu verbreiten, sprach Schlievert mit einem Reporter der Los Angeles Times, der an einem Samstag im Juni 1980 einen Artikel veröffentlichte, in dem er die Merkmale der Krankheit darlegte. Am Montag war Schlievert mit gemeldeten Fällen und Journalisten überschwemmt, die unbedingt mit ihm sprechen wollten.

Da die Krankheit weithin bekannt gemacht wurde, sammelten Wissenschaftler mehr Informationen über Risikofaktoren und deckten schnell einen Zusammenhang mit der Verwendung von Tampons auf (1). Seitdem hat sich das Tampon-assoziierte menstruelle toxische Schocksyndrom als reale und lebensbedrohliche Erkrankung etabliert. Auf der Suche nach neuen Wegen zur Vorbeugung und Behandlung der Krankheit erforscht eine engagierte Forschergruppe therapeutische Strategien bei der Herstellung von Tampons, der Neutralisierung von Toxinen und der Impfung. Mit der Überzeugung, dass jedes betroffene oder verlorene Leben eines zu viel ist, hoffen sie, eine seit langem bestehende Lücke in der Gesundheit von Frauen zu schließen.

Später im Sommer 1980 schickte das CDC Schlievert eine Sammlung vaginaler Proben von Frauen mit und ohne menstruellem toxischem Schocksyndrom, um zu sehen, ob er sie unterscheiden konnte. Als er S. aureus aus den Proben kultivierte und die von den Bakterien abgesonderten Proteine ​​reinigte, stellte er fest, dass einige das bestimmte Toxin enthielten, und klassifizierte sie korrekt als Fälle des menstruellen toxischen Schocksyndroms. Anschließend isolierte er das Toxin und zeigte, dass es die Krankheit bei Kaninchen auslösen kann.

Das Toxin, das schließlich TSST-1 genannt wird, wird von bestimmten Stämmen von S. aureus produziert, einem im menschlichen Körper häufig vorkommenden infektiösen Mikroorganismus, der die Vagina besiedeln kann. TSST-1 bindet an T-Lymphozyten und stimuliert diese, die wiederum Makrophagen aktivieren, um proinflammatorische Zytokine freizusetzen. Indem die Makrophagen gegen die Vaginalschleimhaut drücken, um zur Infektionsstelle zu stürmen, machen sie die Barriere für TSST-1 durchlässiger und helfen ihm so, in den Blutkreislauf zu gelangen. Das Toxin löst dann eine systemische Immunantwort aus und erzeugt einen Sturm von Zytokinen wie Interleukin-1β, das Fieber auslöst, und Tumornekrosefaktor α, der dazu führt, dass Flüssigkeit aus den Blutgefäßen austritt. Während es sich zunächst typischerweise durch grippe- oder magenbakterienähnliche Symptome äußert, kann das menstruelle toxische Schocksyndrom zu Organversagen, Gliedmaßennekrose, die eine Amputation erfordert, und sogar zum Tod führen.

Das menstruelle toxische Schocksyndrom ist selten, mit einer geschätzten Inzidenz von 0,5 bis 1 pro 100.000 Menschen in den Vereinigten Staaten (2). Für die betroffenen Familien sind die Statistiken jedoch kein Trost. Im Jahr 2017 feierte Maddy Massabni mit Familie und Freunden ihren 19. Geburtstag, als sie sich unwohl fühlte. „Ich sagte: ‚Wir gehen gleich morgen früh zum Arzt.‘ Es sind 24 Stunden vergangen, und ich möchte Sie mitnehmen und sehen, was los ist“, sagte ihre Mutter Dawn Massabni. Als ihre Mutter am nächsten Morgen versuchte, Maddy aufzuwecken, „starrte sie mich an. Und ich sagte: „Maddy, ich bin es, Mama, du weißt, wer ich bin.“ Sie sah einfach nicht richtig aus“, sagte Massabni. Dann fing Maddy an, sich seltsam zu bewegen, und ihre Mutter rief sofort um Hilfe. „Als sie dort ankamen, starb sie zu Hause in meinen Armen.“

Laut Massabni wird Opfern des menstruellen toxischen Schocksyndroms oft vorgeworfen, dass sie ihre Tampons zu lange dringelassen haben, aber sie hat auch von Fällen erfahren, die auf eine Vielzahl unterschiedlicher Tampon-Nutzungslängen zurückzuführen sind. Die Wissenschaft unterstützt ihre Sichtweise: Die Goldstandard-Studie „Tri-State Toxic Shock Syndrome“ von 1982 an Frauen in Minnesota, Wisconsin und Iowa ergab keine statistische Signifikanz hinsichtlich der Tragedauer von Tampons und des menstruellen Toxic-Shock-Syndroms (1,3). Stattdessen stellte der Sauerstoffgehalt des Tampons, abhängig von seiner Saugfähigkeit, das größte Risiko für die Erkrankung dar (1,3).

Schlieverts Team zeigte, dass S. aureus über ein Zweikomponenten-Sauerstoffsensorsystem verfügt, das die Toxinproduktion reguliert (4). „Wenn es keinen Sauerstoff gibt, gibt es keinerlei Gift, das von Staphylococcus aureus produziert wird“, sagte Schlievert. Der in einem Tampon eingeschlossene Sauerstoff gelangt beim Einführen in die Vagina und kann dort die TSST-1-Produktion und das menstruelle toxische Schocksyndrom auslösen.

Im Anschluss an diese Entdeckung plädierte Schlievert für eine einheitliche Kennzeichnung der Saugfähigkeit von Tampons, da Produkte mit höherer Saugfähigkeit mehr Sauerstoff enthalten und daher ein größeres Risiko darstellen. Er arbeitete auch daran, die fehlgeleitete Empfehlung, den Tampon alle zwei Stunden zu wechseln, rückgängig zu machen, was gefährlich häufig vorkommt, weil jedes Mal, wenn jemand einen Tampon einführt, mehr Sauerstoff in die Vagina gelangt.

Zusätzlich zu diesen Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit fragten sich die Forscher, ob sie eine Lösung für das menstruelle toxische Schocksyndrom direkt in den Tampon selbst integrieren könnten. „Jemand fragte mich: ‚Warum gibst du nicht etwas hinein, das Sauerstoff bindet?‘“, sagte Schlievert. „Nun, das wäre schön. Das könnten wir schaffen. Aber jedes einzelne Molekül, das Sauerstoff bindet, ist für den Menschen enorm giftig, deshalb kann man es nicht verwenden.“

Stattdessen machte sich Schlieverts Team auf die Suche nach einer Substanz, die die Toxinproduktion selbst in Gegenwart von Sauerstoff unterbinden konnte. Sie identifizierten Glycerinmonolaurat, ein Molekül, das sich in die Membran von S. aureus einfügt und es an der Produktion von TSST-1 hindert. Die Forscher wandten das Molekül auf Tampons an und testeten sie in einem Pilotversuch an gesunden menstruierenden Frauen (5). Sie fanden heraus, dass Frauen, die mit Glycerinmonolaurat behandelte Tampons verwendeten, im Vergleich zu Frauen, die Standardtampons trugen, geringere Werte von S. aureus und TSST-1 aufwiesen. Glycerinmonolaurat, das sicher in Lebensmitteln und Kosmetikprodukten verwendet wird, störte das gesunde Vaginalmikrobiom nicht und förderte tatsächlich das Wachstum nützlicher Laktobazillenbakterien. Darüber hinaus entwickelte S. aureus keine Resistenz gegen Glycerinmonolaurat, da das Molekül die Bakterien über mehrere Mechanismen angreift. Während Streitigkeiten über die offizielle Behauptung im Zusammenhang mit den mit Glycerinmonolaurat behandelten Tampons die FDA-Zulassung in den Vereinigten Staaten behinderten, sind diese behandelten ob®-Tampons unter anderem in Europa, Australien und Neuseeland erhältlich.

Während sicherere Tampons das Risiko eines menstruellen toxischen Schocksyndroms verringern können, suchen Forscher auch nach neuen Wegen, um eine aktive Infektion zu bekämpfen. Ärzte verabreichen Antibiotika, um die Bakterien zu beseitigen, müssen aber möglicherweise auch das zirkulierende Toxin stoppen. Dank weniger schwerwiegender Begegnungen mit TSST-1-produzierenden Stämmen von S. aureus haben etwa 80 Prozent der Menschen bereits Antikörper gegen das Toxin. Diese Antikörper heften sich an TSST-1 und verhindern so die Aktivierung von T-Lymphozyten und Makrophagen und die Auslösung der schädlichen Immunantwort. Bei der intravenösen Immunglobulintherapie werden diese neutralisierenden Antikörper von Spendern gesammelt und Patienten mit toxischem Schocksyndrom infundiert. Diese Behandlung schützte Kaninchen, die TSST-1 ausgesetzt waren, vor seinen tödlichen Auswirkungen und diente als lebensrettende Intervention in schlimmen Fällen des durch TSST-1 verursachten toxischen Schocksyndroms (6).

Eine intravenöse Immunglobulintherapie ist jedoch aufgrund der hohen Kosten und der Abhängigkeit von großen Mengen an Spenderantikörpern möglicherweise nicht immer eine Option. Um diese Einschränkungen zu überwinden, entwickelte Schlieverts Team ein Molekül, das kleiner und aktiver als die Immunglobuline ist, sodass weniger Material verwendet werden kann, und exprimierte es in einem Bakteriensystem (7).

Beginnend mit der variablen Domäne der β-Kette des T-Lymphozyten-Rezeptors führten die Forscher Mutationen ein, die dessen Affinität zu TSST-1 erhöhen und es ihm ermöglichen, das Toxin etwa 1.000-mal stärker zu binden als der native Rezeptor. „Wenn man das injiziert, bindet das Toxin bevorzugt an dieses [Molekül] und nicht an den T-Zell-Rezeptor mit niedriger Affinität“, sagte Schlievert. „Wir haben tatsächlich gezeigt, dass es die Fähigkeit besitzt, Toxine von jedem T-Zell-Rezeptor zu entfernen, an den es bereits gebunden ist, sodass man den Prozess im Grunde abbrechen kann.“ Das Team hat gezeigt, dass ihr TSST-1-neutralisierendes Molekül die Stimulation von T-Lymphozyten in vitro blockieren und Fieber und Mortalität bei Kaninchen verhindern kann, die dem Toxin ausgesetzt sind.

Junge Frauen und insbesondere ihre Mütter möchten wissen, ob ihre Töchter anfällig sind. ...Ich biete dies als kostenlosen Service für Ärzte an, die ihren Patienten Blut abnehmen, oder für Menschen, die die Antwort darauf wissen möchten. - Patrick Schlievert, Universität Iowa

Schlievert, jetzt emeritierter Professor an der University of Iowa, hat außerdem einen Diagnosetest entwickelt, um festzustellen, ob eine Frau über genügend Antikörper gegen TSST-1 verfügt, um sie vor dem menstruellen toxischen Schocksyndrom zu schützen. „Junge Frauen und insbesondere ihre Mütter möchten wissen, ob ihre Töchter anfällig sind“, sagte Schlievert. „Ich biete dies als kostenlosen Service für Ärzte an, die ihren Patienten Blut abnehmen, oder für Menschen, die die Antwort darauf wissen möchten.“ Um mehr Frauen mit diesen Informationen auszustatten, könnten Unternehmen während der ersten Menstruation das Menstruationsblut einer gebrauchten Binde oder eines Tampons analysieren. „Menstruationsblut spiegelt wider, was im Blutkreislauf vor sich geht“, sagte Schlievert.

Schlievert und andere haben herausgefunden, dass etwa 20 Prozent der Menschen aufgrund einer abnormalen Immunantwort keine Antikörper gegen TSST-1 produzieren können (1,8). Während Wissenschaftler wussten, dass Frauen dieser Kategorie anfällig für das menstruelle toxische Schocksyndrom waren, stellten sie sich die Frage, ob diese Frauen auf einen Impfstoff gegen die Krankheit ansprechen könnten. Forscher haben Impfstoffe mit TSST-1-Toxoiden entwickelt, modifizierten Versionen des Toxins, die Mutationen kritischer Reste aufweisen, um die Toxizität zu beseitigen, aber strukturell ähnlich genug bleiben, um die Bildung von Antikörpern anzuregen. Schlieverts Team testete seinen Toxoid-Impfstoff an Kaninchen, von denen 50 Prozent die gleiche Unfähigkeit hatten, Antikörper gegen TSST-1 zu entwickeln wie Menschen. Sie beobachteten, dass 100 Prozent dieser Kaninchen als Reaktion auf das Toxoid Antikörper produzierten, was darauf hindeutet, dass das Versagen, Antikörper zu entwickeln, auf das natürliche TSST-1-Toxin beschränkt ist (8).

Um das toxische Schocksyndrom bei Menschen zu verhindern, die keine oder zu niedrige TSST-1-Antikörper haben, um einen Schutz zu bieten, haben Forscher des Unternehmens Biomedical Research & Bio-Products AG und der Medizinischen Universität Wien einen TSST-1-Toxoid-Impfstoff zur klinischen Entwicklung gebracht Versuche. Um ihr Toxoid zu entwickeln, mutierten sie einen Glycinrest zu Arginin und störten so dessen Wechselwirkung mit den antigenpräsentierenden Molekülen, die das Toxin den T-Lymphozyten präsentieren. Außerdem tauschten sie einen Histidinrest gegen Alanin aus, wodurch verhindert wurde, dass das Toxin an den T-Zell-Rezeptor bindet. Präklinische Studien an Kaninchen und Mäusen zeigten, dass der Impfstoff zunächst unspezifische Bindungsantikörper induziert, die erste Verteidigungslinie des Immunsystems gegen eine Fremdsubstanz, und schließlich TSST-1-neutralisierende Antikörper selektiert. Das Team stellte fest, dass keines der geimpften Tiere bei Exposition gegenüber TSST-1 ein toxisches Schocksyndrom entwickelte, während alle ungeimpften Tiere an der Krankheit starben.

In ihrer Phase-1-Studie verabreichten die Forscher den Impfstoff an gesunde Probanden, sammelten Blutproben und quantifizierten deren Antikörperspiegel (9). Um die Antikörperfunktion zu beurteilen, kombinierten sie Blutserum mit menschlichen T-Lymphozyten und dem TSST-1-Toxin und maßen die T-Zell-Proliferation. Sie beobachteten, dass die Antikörper TSST-1 wirksam neutralisierten, wodurch es daran gehindert wurde, sich an die T-Lymphozyten zu binden, und somit die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen blockierten. Das Team stellte fest, dass der Impfstoff sicher und gut verträglich war und dass etwa 90 Prozent der geimpften Teilnehmer eine Serokonversion zeigten, also einen vierfachen Anstieg der Antikörperspiegel. Zwar gab es eine kleine Gruppe von Nonrespondern, doch ob ein Proband vor der Impfung Antikörper gegen TSST-1 hatte oder nicht, korrelierte nicht mit seiner Reaktion auf den Impfstoff.

In einer größeren Phase-2-Studie validierten die Forscher ihre positiven Ergebnisse und stellten fest, dass mehr als 80 Prozent der Probanden nach einer, zwei oder drei Impfungen eine schützende Immunantwort entwickelten, die zwei Jahre anhielt (10). „Wir sind zuversichtlich, dass wir mit einer Impfung und einer Auffrischungsimpfung, vielleicht nach etwa sechs Monaten, einen lebenslangen Schutz erreichen können“, sagte Andreas Roetzer, Mikrobiologe und Leiter der Impfstoffforschung und -entwicklung bei Biomedical Research & Bio-Products AG. Das Team verglich auch Gruppen, die in der Phase-II-Studie mit einer hohen und einer niedrigen Dosis des Impfstoffs behandelt wurden, und stellte fest, dass die Serokonversionsraten zwar mit der höheren Dosis zunahmen, in beiden Gruppen jedoch immer noch ein geringer Anteil an Nonrespondern verblieb, was ein Proband sein wird des weiteren Studiums.

Die Forscher planen, ihren Impfstoff in eine Phase-3-Studie zu überführen und hoffen, den ersten Impfstoff gegen das Staphylococcus-vermittelte toxische Schocksyndrom auf den Markt bringen zu können. Sie sind daran interessiert, den Impfstoff in einen Breitband-Mehrkomponentenimpfstoff zu integrieren, der aus Toxoiden mehrerer Toxine besteht. „Dies würde höchstwahrscheinlich 99 Prozent aller Fälle des toxischen Schocksyndroms durch Staphylokokken abdecken, sowohl menstruelle als auch nicht menstruelle“, sagte Roetzer. Das Team untersucht auch die Möglichkeit eines Programms, um geimpfte Menschen mit hohen Konzentrationen an TSST-1-neutralisierenden Antikörpern zu einer Blutspende anzuregen und so die für die intravenöse Immunglobulintherapie bei Patienten mit toxischem Schocksyndrom verfügbare Menge zu erhöhen.

Bernd Jilma, klinischer Pharmakologe an der Medizinischen Universität Wien, der an der klinischen Entwicklung des Impfstoffs beteiligt ist, hofft, diese nachträglichen Eingriffe vollständig überflüssig machen zu können. „Vielleicht werden Sie in drei Wochen das Krankenhaus verlassen und hoffentlich sind Ihre Gliedmaßen wieder gesund – ich denke, das ist keine gute Option“, sagte er. Um sowohl quantitativ als auch qualitativ Leben zu retten, ist Prävention die einzige Garantie. „[Der Impfstoff] wird hoffentlich am Ende vielen Frauen helfen“, sagte Jilma.

Nachdem sie ihre Tochter durch das menstruelle toxische Schocksyndrom verloren hatte, verfolgte Massabni das gleiche Ziel. „Wir beschlossen, sie zu ehren und sie nicht umsonst sterben zu lassen und sicherzustellen, dass niemand sonst daran starb“, sagte Massabni. Als Gründerin von Don't Shock Me: The Maddy Massabni Foundation for Toxic Shock Awareness hat sie diese Mission durch öffentliche Reden, Artikel und Dokumentationen sowie gesetzgeberische Interessenvertretung erfüllt. Sie kämpft für die Verabschiedung des Madalyn-Gesetzes, das Aufklärung über das menstruelle toxische Schocksyndrom in Gesundheitsklassen der 4. bis 12. Klasse sowie Warnplakate in öffentlichen Toiletten, Arztpraxen, Schulen und Menstruationsproduktspendern vorsieht. Sie arbeitet auch an der Verabschiedung des Medical Questions Act, der medizinisches Fachpersonal dazu verpflichten würde, bei der Behandlung menstruationsfähiger Patientinnen, die an einer Grippe oder einer Magen-Darm-Erkrankung leiden, nach dem Zeitpunkt der Tamponverwendung und dem Auftreten der Symptome zu fragen. „Ich bin dankbar, dass daraus etwas äußerst Positives entsteht“, sagte Massabni. „Ich habe das Gefühl, meine Tochter hat ihr Leben gegeben, damit all diese anderen Menschen leben können.“

Sarah Anderson kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie erwarb ihren Doktortitel in Chemie und ihren Master in Wissenschaftsjournalismus an der Northwestern University und war geschäftsführende Redakteurin von „Science Unsealed“.

Ausgabe Juli/August 2023