Aminosäure, die dem Gehirn das Signal „Verlangsamung“ übermittelt, kann zu schweren Depressionen beitragen

Aug 08, 2023

Ein Modell zeigt, wie Glycinmoleküle (blaugrün) mit Gehirnzellrezeptoren namens GPR158 interagieren, um das Nervensystem zu beeinflussen. Die gestrichelten Linien zeigen Wasserstoffbrückenbindungen und schwache elektrische Feldanziehungen, die das Signal auslösen. [Mit freundlicher Genehmigung des Martemyanov-Labors am Wertheim UF Scripps Institute.]

Die Forschungsergebnisse unter der Leitung von Wissenschaftlern des Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology legen nahe, dass die Aminosäure Glycin ein „Verlangsamungssignal“ an das Gehirn senden kann, das bei manchen Menschen wahrscheinlich zu schweren Depressionen, Angstzuständen und anderen Stimmungsstörungen führt Menschen.

Ihre In-vitro-Studie, die einen neuen – bisher seltenen – Rezeptor für Glycin identifizierte, könnte neue Erkenntnisse über eine biologische Ursache schwerer Depressionen liefern und könnte die Bemühungen zur Entwicklung neuer, schneller wirkender Medikamente für solche schwer zu behandelnden Stimmungsstörungen beschleunigen , sagte der Neurowissenschaftler Kirill Martemyanov, PhD, korrespondierender Autor der Studie des Teams in Science. „Es gibt nur begrenzte Medikamente für Menschen mit Depressionen“, sagte Martemyanov, der die Abteilung für Neurowissenschaften am Institut leitet. „Bei den meisten dauert es Wochen, bis sie wirken, wenn überhaupt. Wir brauchen wirklich neue und bessere Optionen.“

Martemyanov und Kollegen berichteten über ihre Ergebnisse in einem Artikel mit dem Titel „Der Orphan-Rezeptor GPR158 dient als metabotroper Glycinrezeptor: mGlyR.“

Schwere Depressionen gehören weltweit zu den dringendsten Gesundheitsproblemen. Die Zahl der Betroffenen ist in den letzten Jahren stark angestiegen, insbesondere bei jungen Erwachsenen. Und da die Kosten im Zusammenhang mit Behinderung, Selbstmordzahlen und medizinischen Kosten im Zusammenhang mit Depressionen gestiegen sind, beziffert eine Studie der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten aus dem Jahr 2021 die wirtschaftliche Belastung in den USA auf 326 Milliarden US-Dollar pro Jahr

Die neu veröffentlichte Studie ist das Ergebnis jahrelanger Arbeit, die nicht speziell auf die Ursachenforschung oder Behandlung von Depressionen ausgerichtet war. Vielmehr stellte das Martemyanov-Team die Frage: „Wie empfangen und übertragen Sensoren an Gehirnzellen Signale in die Zellen und verändern dann die Aktivität der Zellen?“ In der Beantwortung dieser Frage könnten ihre Erkenntnisse den Schlüssel zum Verständnis von Sehkraft, Schmerz, Gedächtnis, Verhalten und möglicherweise noch vielem mehr darstellen.

Glycin ist die einfachste Aminosäure, die „in allen Geweben von Säugetieren allgegenwärtig vorhanden ist“, stellten die Autoren fest. Glycin fungiert als wichtiger Neurotransmitter, der an mehreren grundlegenden Prozessen beteiligt ist und sowohl hemmende als auch erregende Wirkungen haben kann. „Glycin dient als hemmender Neurotransmitter, kann aber bei der Entwicklung von Neuronen erregend wirken.“ Das Team wies jedoch weiter darauf hin: „Die Identität des metabotropen Rezeptors, der die langsame neuromodulatorische Wirkung von Glycin vermittelt, ist unbekannt.“ Interessanterweise kommentierten sie: „Glycin hat deutliche Auswirkungen auf neuronale Schaltkreise, und die glycinerge Übertragung wurde mit pathologischen Zuständen, einschließlich Depressionen, in Verbindung gebracht.“

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) spielen „eine wesentliche Rolle in der neuronalen Physiologie und Pathologie und stellen Ziele für die Arzneimittelentwicklung dar“, erklärten die Autoren weiter. „Viele GPCRs haben jedoch immer noch keine identifizierten endogenen Liganden. Orphan GPCRs könnten das Potenzial haben, Einblicke in die Physiologie und die Arzneimittelentwicklung zu gewinnen.“ Im Jahr 2018 entdeckte das Martemyanov-Team einen neuen Rezeptor, der an stressbedingten Depressionen beteiligt ist. Ihre Studien zeigten, dass Mäuse, denen das Gen für den Rezeptor namens GPR158 fehlte, überraschend widerstandsfähig gegenüber chronischem Stress waren. „Die genetische Unterdrückung von GPR158 bei Mäusen führt zu einem ausgeprägten Antidepressivum-Phänotyp und Stressresilienz, was GPR158 zu einem attraktiven Ziel für die Entwicklung neuer Antidepressiva macht“, heißt es in ihrem neu veröffentlichten Artikel.

Das war ein starker Beweis dafür, dass GPR158 ein therapeutisches Ziel sein könnte, aber was sendete das Signal? Zu diesem Zeitpunkt war der natürliche Ligand für GPR158 noch unbekannt. Ein Durchbruch gelang 2021, als die Forscher die Struktur von GPR158 entschlüsselten. Was sie sahen, überraschte sie. Der GPR158-Rezeptor sah aus wie eine mikroskopische Klammer mit einem Fach und ähnelte eher etwas, was sie in Bakterien gesehen hatten, nicht in menschlichen Zellen. Und was sie sahen, veranlasste sie zu der Hypothese, dass der Rezeptor einen Aminosäureliganden haben könnte.

„Bevor wir das Bauwerk sahen, waren wir völlig falsch“, sagte Martemyanov. „Wir sagten: ‚Wow, das ist ein Aminosäurerezeptor.‘ Da es nur 20 Stück sind, haben wir sie sofort überprüft und nur eines passte perfekt. Das war es. Es war Glycin.“ Anschließend führten die Forscher eine Reihe von Techniken durch, um zu bestätigen, dass GPR158 ein direktes Ziel von Glycin war.

Ein weiteres ungewöhnliches Ergebnis ihrer Untersuchungen war, dass das Signalmolekül in den Zellen kein Aktivator, sondern ein Inhibitor war. Das Geschäftsende von GPR158 war mit einem Partnermolekül verbunden, das bei Bindung an Glycin eher auf die Bremse als auf das Gaspedal trat. „Normalerweise binden Rezeptoren wie GPR158, sogenannte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, G-Proteine. Dieser Rezeptor bindet ein RGS-Protein, ein Protein, das den gegenteiligen Effekt der Aktivierung hat“, sagte der Erstautor der Studie, Thibaut Laboute, PhD, ein Postdoktorand aus Martemyanovs Gruppe.

Wissenschaftler katalogisieren seit Jahrzehnten die Rolle von Zellrezeptoren und ihren Signalpartnern. Diejenigen, die noch keine bekannten Signalgeber haben, wie etwa GPR158, werden als „Waisenrezeptoren“ bezeichnet. Die neuen Erkenntnisse bedeuten, dass GPR158 kein Orphan-Rezeptor mehr ist, sagte Laboute. Stattdessen benannte das Team es in mGlyR um, kurz für „metabotroper Glycinrezeptor“.

Die Entdeckung von mGlyR „eröffnet viele interessante Möglichkeiten zur Erforschung des metabotropen Einflusses von Glycin und seiner Rolle in der Physiologie des Nervensystems“, stellten die Autoren fest. „In der Tat wurden anekdotisch metabotrope Wirkungen von Glycin festgestellt, die molekulare und Kreislaufanalyse dieses Einflusses war jedoch begrenzt.“

Laboute fügte hinzu: „Ein Orphan-Rezeptor ist eine Herausforderung. Sie möchten herausfinden, wie es funktioniert … Was mich an dieser Entdeckung wirklich begeistert, ist, dass sie für das Leben der Menschen wichtig sein kann. Das ist es, was mich morgens wach hält.“ Martemyanov kommentierte weiter: „Vor fünfzehn Jahren entdeckten wir einen Bindungspartner für Proteine, an denen wir interessiert waren, was uns zu diesem neuen Rezeptor führte. Wir haben das die ganze Zeit über abgewickelt.“

Glycin selbst ist ein Grundbaustein von Proteinen und beeinflusst viele verschiedene Zelltypen, teilweise auf komplexe Weise. In einigen Zellen sendet es Verlangsamungssignale, während es in anderen Zelltypen erregende Signale sendet. Einige Studien haben Glycin mit dem Wachstum von invasivem Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Glycin wird auch als Ergänzungsmittel verkauft, das die Stimmung verbessern soll.

Weitere Forschung ist erforderlich, um zu verstehen, wie der Körper das richtige Gleichgewicht der mGlyR-Rezeptoren aufrechterhält und wie die Aktivität der Gehirnzellen beeinflusst wird. „Wir brauchen dringend neue Behandlungsmöglichkeiten für Depressionen“, sagte Martemyanov. „Wenn wir dies mit etwas Konkretem ansprechen können, ist es sinnvoll, dass es helfen könnte. Wir arbeiten gerade daran … Es ist erstaunlich, wie die Grundlagenforschung voranschreitet.“ sagte Martemjanow.

Die Autoren kamen weiter zu dem Schluss: „Wir glauben, dass die glycinerge Signalübertragung mittels mGlyR Auswirkungen auf das Verständnis von Stimmungsstörungen und auf die Entwicklung neuer pharmakologischer Strategien hat.“

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