Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf NAFLD unter Verwendung von Nicht-Training

Jul 23, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 6485 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die Mechanismen, durch die Bewegung Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), der weltweit häufigsten Lebererkrankung, zugute kommt, sind noch immer kaum verstanden. Eine auf nicht gezielter Flüssigkeitschromatographie und Massenspektrometrie (LC-MS) basierende Metabolomikanalyse wurde verwendet, um metabolische Veränderungen im Zusammenhang mit NAFLD beim Menschen nach körperlicher Betätigung (ohne Ernährungsumstellung) in vier verschiedenen Probentypen zu identifizieren – Fettgewebe (AT), Plasma , Urin und Stuhl. Insgesamt nahmen 46 Probanden mit NAFLD an dieser randomisierten kontrollierten Interventionsstudie teil. Die Interventionsgruppe (n = 21) führte 12 Wochen lang ein hochintensives Intervalltraining (HIIT) durch, während die Kontrollgruppe (n = 25) ihren sitzenden Lebensstil beibehielt. Die klinischen Parameter und Stoffwechselprofile der Teilnehmer wurden zwischen Ausgangs- und Endpunkt verglichen. HIIT verringerte die Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration (p = 0,027) und den Taillenumfang (p = 0,028) signifikant; und erhöhte maximale Sauerstoffverbrauchsrate und maximal erreichte Arbeitsbelastung (p < 0,001). HIIT führte zu probentypspezifischen Metabolitenveränderungen, einschließlich der Anreicherung von Aminosäuren und ihren Derivaten in AT und Plasma, während sie im Urin und Stuhl abnahmen. Darüber hinaus korrelierten viele der Veränderungen des Metabolitenspiegels, insbesondere im AT, mit den während der Intervention überwachten klinischen Parametern. Darüber hinaus stiegen bestimmte Lipide im Plasma an und im Stuhl ab. Glyko-konjugierte Gallensäuren nahmen in AT und im Urin ab. Die 12-wöchige HIIT-Trainingsintervention hat bei NAFLD-Patienten positive, verbessernde Auswirkungen auf den gesamten Körper, auch ohne Ernährungsumstellung und Gewichtsverlust. Die auf die vier verschiedenen Probenmatrizen angewendete Metabolomics-Analyse lieferte einen Gesamtüberblick über mehrere Stoffwechselwege, die nach HIIT-Intervention bei Patienten mit NAFLD gewebetypspezifische Veränderungen aufwiesen. Die Ergebnisse unterstreichen insbesondere die Rolle von AT bei der Reaktion auf die HIIT-Herausforderung und legen nahe, dass ein veränderter Aminosäurestoffwechsel in AT eine entscheidende Rolle spielen könnte, z. B. bei der Verbesserung der Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration.

Studienregistrierung ClinicalTrials.gov (NCT03995056).

Ungefähr 25 % der Bevölkerung weltweit sind von der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) betroffen, was sie zur weltweit häufigsten Lebererkrankung und zu einem großen Problem für die öffentliche Gesundheit macht1,2. NAFLD umfasst Lebererkrankungen, die von Steatose über Steatohepatitis bis hin zu Leberzirrhose reichen3. NAFLD ist auch mit Insulinresistenz und Komponenten des metabolischen Syndroms verbunden, einschließlich Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes (T2D) und Hyperlipidämie, wodurch NAFLD eine Multisystemerkrankung ist4.

Körperliche Bewegung ist eine Erstlinientherapie für Patienten mit NAFLD. Klinische Studien, die sich auf Interventionen zur körperlichen Betätigung konzentrieren, haben gezeigt, dass körperliche Betätigung das Gewicht, den Taillenumfang, das Körperfett und den Blutdruck bei NAFLD-Patienten verringert5. Darüber hinaus wurden auch klinische Parameter der NAFLD, wie der intrahepatische Lipidgehalt (IHL), die Insulinsensitivität und Leberenzyme wie Alaninaminotransaminase (ALT) und Aspartataminotransaminase (AST), durch körperliche Betätigung verbessert6,7,8,9,10 . Darüber hinaus können Veränderungen im Spiegel endogener und von der Darmmikrobiota produzierter Metaboliten, einschließlich Purin-, Tryptophan-, Carnitin- und Steroidmetaboliten, die durch körperliche Betätigung hervorgerufen werden, teilweise für die gesundheitlichen Vorteile der körperlichen Betätigung verantwortlich sein11,12. Allerdings sind die Mechanismen hinter solchen Verbesserungen und der Beitrag dieser Metaboliten im Zusammenhang mit NAFLD kaum verstanden.

Die Hochdurchsatz-Metabolomics-Technologie hat das Potenzial, einen umfassenden Überblick über die Stoffwechselveränderungen im Zusammenhang mit NAFLD zu bieten, und hat in der Tat bereits verschiedene Biomarker für NAFLD vorgeschlagen, darunter Aminosäuren, Gallensäuren, Phosphocholin, Kohlenhydrate und von Darmmikrobiota produzierte Metaboliten wie Bernsteinsäure Säure, Phenylessigsäure und 3-(4-Hydroxyphenyl)milchsäure13,14,15,16,17. Die nicht zielgerichtete Metabolitenprofilierung könnte ebenfalls als wertvolles Instrument zur Beurteilung der Stoffwechselunterschiede bei NAFLD-Patienten als Reaktion auf körperliche Betätigung dienen und dazu beitragen, ein breites Spektrum endogener und darmmikrobieller Metaboliten aufzudecken, die sich während der körperlichen Betätigung verändern. In dieser Studie verwendeten wir einen nicht zielgerichteten Metabolomics-Ansatz, um metabolische Veränderungen im Zusammenhang mit NAFLD beim Menschen nach hochintensivem Intervalltraining (HIIT) in vier verschiedenen Probenmatrizen zu identifizieren – Fettgewebe (AT), Plasma, Urin und Stuhl. Dies wird es ermöglichen, die komplexe Natur der übungsbedingten Vorteile für die Gesundheit auf der Ebene des gesamten Körpers zu verstehen, indem das Zusammenspiel von Darmmikrobiota, Durchblutung, Ausscheidung und Gewebestoffwechsel kombiniert wird.

Die Probanden (n = 46) wurden anhand der Mediane von Body-Mass-Index (BMI), Alter, Geschlecht und T2D-Status zufällig in zwei Studiengruppen (Intervention n = 21; Kontrolle n = 25) eingeteilt. Die Interventionsgruppe führte 12 Wochen lang HIIT auf einem Ergometer durch, während die Kontrollgruppe ihren sitzenden Lebensstil beibehielt. Bei dieser Studie brachen drei Personen aus der Kontrollgruppe aufgrund des Verdachts auf eine koronare Herzkrankheit, Desinteresses oder Angst vor der Covid-19-Pandemie ab. In der Interventionsgruppe wurde ein Proband nach Abschluss der Studie aufgrund der verdeckten Einnahme von injizierten Diabetesmedikamenten, was ein Ausschlusskriterium war, ausgeschlossen. In der Kontrollgruppe verwendeten drei Probanden während der Intervention Antibiotika und wurden von der Metabolomics-Analyse ausgeschlossen. Insgesamt beendeten 42 Probanden die Studie (Abb. 1), und an Proben von 39 Probanden wurde eine Metabolomics-Analyse durchgeführt. Aufgrund der Covid-19-Pandemie konnten Fettgewebebiopsien in Woche 12 aufgrund finnischer nationaler Vorschriften ab März 2020 nicht mehr durchgeführt werden. Daher standen 19 Fettgewebebiopsieproben vom Ausgangs- und Endpunkt zur Verfügung und wurden weiter analysiert.

Flussdiagramm der Studie, M männlich, F weiblich.

Die Ergebnisse der anthropometrischen und klinischen Parameter sind in Tabelle 1 aufgeführt. Für die klinischen Parameter wurden 22 Probanden in der Kontrollgruppe und 20 Probanden in der Interventionsgruppe analysiert. Das Durchschnittsalter und der BMI waren in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 1). Zwei Probanden in der Kontrollgruppe und drei in der Interventionsgruppe hatten T2D. Die Gruppen unterschieden sich weder im Körpergewicht noch im BMI noch im Blutdruck zu Studienbeginn oder am Ende der Studie. Der Taillenumfang nahm in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 12 Wochen signifikant ab (p = 0,028). Das Körpergewicht blieb in beiden Gruppen stabil.

Nach 12 Wochen wurde zwischen der Kontroll- und der Interventionsgruppe ein signifikanter Rückgang der Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration (p = 0,027) beobachtet (Tabelle 1). Darüber hinaus wurden Glukosekonzentration und HbA1c zwei Wochen vor der Studie und in den beiden letzten Wochen über Freestyle Libre gemessen. Jeder Proband maß die Parameter mehrmals täglich über ein Gerät. Während der Studie wurden keine signifikanten Veränderungen innerhalb oder zwischen den Gruppen festgestellt. Der intrahepatische Lebergehalt veränderte sich am Ende der Studie nicht signifikant (p = 0,698), ebenso die Leberenzyme ALT, AST und γ-GT im Nüchternplasma. Darüber hinaus zeigten alkalische Phosphatase, Albumin und Bilirubin im Nüchternplasma keine Veränderungen (Daten nicht gezeigt). Darüber hinaus wurden keine signifikanten Veränderungen der Lipidparameter im Nüchternplasma beobachtet. Auch der hepatische Steatose-Index (HSI) und der Fettleber-Index (FLI) waren nicht signifikant verändert.

Die Trainingsparameter, die kardiorespiratorische Fitness (maximale Sauerstoffverbrauchsrate (VO2max) und die maximal erreichte Arbeitsbelastung (maxW)) wurden von 22 Probanden in der Kontrollgruppe und 19 Probanden in der Interventionsgruppe analysiert. Eine Person in der Trainingsgruppe nahm nicht teil im abschließenden Ergospirometrietest in Woche 12. Die als VO2max und maxW ausgedrückten Fitnesswerte verbesserten sich in der HIIT-Gruppe und unterschieden sich deutlich von der Kontrollgruppe (p < 0,001). Keine signifikanten Veränderungen in der Konzentration eines hochempfindlichen C-reaktiven Entzündungsmarkers Protein (hs-CRP) gefunden.

Die gewohnte Ernährung sollte während der Intervention unverändert beibehalten werden und es gab während der Studie keine Unterschiede innerhalb oder zwischen den Gruppen (Ergänzungstabelle 1). Darüber hinaus wurden keine Veränderungen in der Körperzusammensetzung beobachtet (Ergänzungstabelle 2).

Die nicht gezielte LC-MS-Analyse der Stoffwechselprofile zeigte Unterschiede zwischen den vier verschiedenen Probenmatrizen – Plasma, Fettgewebe (AT), Urin und Stuhl, wie durch die Hauptkomponentenanalyse visualisiert (ergänzende Abbildung 1). Die Plasma- und AT-Proben waren einander am ähnlichsten. Die HIIT-Intervention verursachte deutliche Unterschiede in den Metabolitenspiegeln in allen untersuchten Probenmatrizen (Abb. 2). Allerdings war die metabolische Signatur in jedem der Probentypen unterschiedlich, wobei die unterschiedliche Zusammensetzung der Metaboliten bei der HIIT-Intervention entweder zunahm oder abnahm. Wie weiter unten beschrieben, wurden die auffälligsten Unterschiede bei Aminosäuren und ihren Derivaten, Lipiden und Gallensäuren festgestellt.

Vulkandiagramm signifikant unterschiedlicher Metaboliten aus der Trainingsintervention in (a) Fettgewebe, (b) Plasma, (c) Urin, (d) Stuhl. Die Daten aller Metaboliten werden als standardisierte Schätzungen des linearen gemischten Modells für die Interaktion zwischen Gruppe (Kontrollen und Intervention) und Zeit (Basislinie und Endpunkt der Trainingsintervention) gegenüber dem negativen Logarithmus der rohen p-Werte aufgetragen. Schwellenwerte werden als gestrichelte Linien angezeigt. Metaboliten, die in der Interventionsgruppe als signifikant erhöht ausgewählt wurden, werden als grüne Punkte hervorgehoben, und diejenigen, die in der Interventionsgruppe im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erniedrigt waren, werden als grüne Punkte angezeigt.

Beim Vergleich der Wirkung der Intervention zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe waren Aminosäuren und ihre Derivate, einschließlich Metaboliten von Aminosäuren sowie Di- und Tripeptiden, die bemerkenswerteste Gruppe unterschiedlicher Verbindungen, wie im Vulkandiagramm und in der Signalweganalyse dargestellt ( Abb. 2 und ergänzende Abb. 2). Die meisten dieser Verbindungen stiegen insbesondere im AT sowie im Plasma in der Interventionsgruppe an, während sie in den Urin- und Stuhlproben abnahmen (Abb. 2, Ergänzungstabelle 3). Bemerkenswert ist, dass die proteinogenen Aminosäuren (Arginin, Leucin, Lysin, Phenylalanin, Methionin, Tyrosin, Threonin und Prolin) in der Interventionsgruppe in AT zunahmen. Darüber hinaus waren auch andere Derivate dieser Aminosäuren wie Leucinsäure (Leucin-Metabolit), Acetyllysin, Dimethyllysin, Prolin-Hydroxyprolin und Dimethylarginin in der AT der Interventionsgruppe in ähnlicher Weise erhöht. Der am stärksten verminderte Metabolit im Plasma nach dem Trainingseingriff war Methylprolin, wohingegen Dimethylarginin, Tryptophan-Metaboliten (Indolmilchsäure und 3-(4-Hydroxyphenyl)lactat), Alaninderivat (Sulfoxyphenylacetyldehydroalanin), Noradrenalin-Metabolit ((3-Methoxy-4-hydroxyphenyl) )Ethylenglykolsulfat) und Glutarsäure waren aufgrund der HIIT-Intervention alle im Plasma erhöht. In den Urinproben finden sich Aminosäuren wie Glutamin, Ornithin und Threonin; und die Derivate wie Methylindol, Methylcrotonylglycin, Gamma-Glutamylleucin, Trimethyllysin und Isatin nahmen in der Interventionsgruppe ab. Darüber hinaus stiegen in der Interventionsgruppe ein Lysin-Derivat (Fructoselysin) und ein Methionin-Derivat (Adenosyl-Methionin). In den Stuhlproben nahmen in der Interventionsgruppe mehrere Leucin-haltige Peptide (Leucyl-Leucin, Threonyl-Leucin, Oleyl-Leucin, Leucyl-Phenylalanin) und andere Glycin- und Histidin-Derivate wie Glycocyamin, Glycin-Betain und Methylhistidin ab, während Xanthuren enthalten war Säure, ein Metabolit im Kynurenin-Weg des Tryptophanstoffwechsels, nahm zu. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurden bei der Analyse der Daten mit MetaboAnalyst18 mehrere Aminosäurestoffwechselwege in AT, Urin und Stuhl deutlich verändert (ergänzende Abbildung 2).

Die unterschiedlichen Metaboliten wurden auch mit verschiedenen klinischen Parametern korreliert, um ihre Relevanz für NAFLD und körperliche Betätigung weiter zu untersuchen. Die Veränderungen der verbesserten klinischen Parameter, einschließlich Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration, VO2max und Taillenumfang, korrelierten größtenteils positiv mit den Aminosäuren in AT in der Interventionsgruppe (Abb. 3). In der Interventionsgruppe korrelierte der Taillenumfang positiv mit Leucyl-Leucin bei AT; Dimethylarginin, Methylprolin und Prolinhydroxyprolin im Plasma; und korrelierte negativ mit Xanthurensäure im Stuhl. Die Plasmaglukosekonzentration korrelierte positiv mit Threonin im Plasma; Prolin, Leucinsäure und Isopropyläpfelsäure im Urin; und Leucin im Stuhl. Signifikante negative Korrelationen von Trimethyllysin im Plasma; und Glutarsäure und Methionin im Stuhl mit Taillenumfang wurden ebenfalls beobachtet. VO2max korrelierte bei AT signifikant positiv mit Leucyl-Leucin, Leucylphenylalanin und Methionin; und Glutamin und Isatin im Stuhl. Prolin im Plasma; und Glutarsäure und Phenylalanin im Stuhl korrelierten positiv mit maxW. Während in AT starke positive Korrelationen der meisten Aminosäuren und Derivate mit den Leberparametern beobachtet wurden (Abb. 3), korrelierten nur Prolin, Methylprolin, Sulfoxyphenylacetyldehydroalanin und Isatin signifikant mit den Lipidparametern (Abb. 3 und ergänzende Abb. 3).

Heatmap, die die signifikanten Spearman-Korrelationen (angepasst an Alter, Geschlecht, BMI und T2D) zwischen den klinischen Parametern (spaltenweise) und den wichtigsten signifikant unterschiedlichen Metaboliten, die in allen Probenmatrizen zusammen identifiziert wurden (zeilenweise), unter Verwendung der Delta-Änderung von der Grundlinie zur Darstellung darstellt nach dem Eingriff. Die Farbe der Zellen zeigt die Stärke der Beziehung (rs) an. Die mit Sternchen (*) markierten Zellen zeigen signifikante Korrelationen (p < 0,05). Grüne Seitenleisten kennzeichnen die Kontrollgruppe und rote Seitenleisten stellen die Übungsinterventionsgruppe dar. Taille cm Taillenumfang, IHL intrahepatischer Lipidgehalt, ALT-Alanin-Aminotransferase, AST-Aspartat-Transaminase, gGT-Gamma-Glutamyl-Transaminase, VO2max die maximale Rate des Sauerstoffverbrauchs (kardiorespiratorische Fitness), maxW maximale erreichte Arbeitsbelastung, TC Gesamtcholesterin, HDL-Lipoprotein hoher Dichte Cholesterin.

Sport führte auch zu Veränderungen bei mehreren Lipiden und ihren abgeleiteten Verbindungen, einschließlich Sphingolipiden, Gallensäuren, Glycerophospholipiden, Acylcarnitinen und Sterolen in den vier verschiedenen Probenmatrizen. Darüber hinaus ergab die Signalweganalyse auch deutliche Unterschiede in den Lipidstoffwechselwegen im Plasma (ergänzende Abbildung 2). Wie im Vulkandiagramm (Abb. 2) dargestellt, befinden sich im Plasma sechs Sphingomyeline (SMs) [SM d31:1, SM d32:1, SM d34:2, SM d35:2, SM d36:2, SM d(18). :2/15:0)] und ein Ceramid (Cer d32:1) stiegen in der Interventionsgruppe. In der Interventionsgruppe korrelierten diese SMs positiv mit dem Taillenumfang, der Plasmaglukosekonzentration, VO2max und maxW im Plasma (Abb. 3). Signifikante positive Korrelationen von SM d32:1 mit dem Taillenumfang; und SM d34:2 mit VO2max und maxW wurden beobachtet. In AT und Urin wurde eine verminderte Gallensäure festgestellt. Beispielsweise nahmen glykokonjugierte Gallensäuren wie Glycoursodesoxycholsäure und Glycodesoxycholsäure im AT ab; Glycoursodesoxycholsäure und Muricholsäure nahmen im Urin ab. Diese Gallensäuren korrelierten in AT negativ mit Taillenumfang, Glukose, VO2max und maxW, während sie im Plasma positiv korrelierten (Abb. 3).

Darüber hinaus wurde in der Interventionsgruppe ein Anstieg mehrerer Glycerophospholipide in AT und Plasma sowie eine Abnahme im Stuhl festgestellt (Abb. 2, Ergänzungstabelle 3). Bemerkenswerterweise stiegen LPE 18:0 und LPE 16:0 bei AT. Darüber hinaus stiegen LPE 16:0, PC 38:6, PC 32:0 und LPA 13:0 im Plasma an. Eine signifikante positive Korrelation von PC 38:6 mit dem Taillenumfang; negative Korrelation von LPC 18:1 mit ALT; und es wurde eine negative Korrelation von LPA 13:0 mit AST beobachtet. LPC 18:1, LPE 18:0 und LPE 18:1 verringerten sich in der Interventionsgruppe in Stuhlproben. Dabei korrelierte LPE 18:0 negativ mit ALT in der Interventionsgruppe.

In der Interventionsgruppe stiegen Sterole wie Stigmasterol im AT und im Stuhl. Darüber hinaus stiegen auch die Fettsäuren in AT, Plasma und Urin an. Beispielsweise stieg der AT-Wert von 12-Hydroxydodecansäure (mittelkettige Fettsäure), im Plasma stiegen 2-Hydroxystearinsäure (langkettige Fettsäure) sowie Docosahexaensäure (sehr langkettige Fettsäure) und Petroselinsäure (langkettige Fettsäure). Fettsäure) im Urin erhöht. Darüber hinaus verringerten sich in der Interventionsgruppe die Werte von Acylcarnitinen (Propionylcarnitin und Octadecanoylcarnitin), bei denen es sich ebenfalls um an Carnitin gebundene Fettsäuren handelt, im Urin bzw. im Stuhl. In der Interventionsgruppe korrelierte Stigmasterol im Stuhl negativ mit TG und ApoB. Bei AT korrelierte Stigmasterol negativ mit den TC- und LDL-C-Konzentrationen (ergänzende Abbildung 3). Docosahexaensäure im Urin korrelierte positiv mit ApoA1, ApoB und TC in der Interventionsgruppe (Abb. 3 und ergänzende Abb. 3). Octadecanoylcarnitin im Urin korrelierte positiv mit den Plasmainsulinkonzentrationen und negativ mit der LDL-C-Konzentration im Stuhl in der Interventionsgruppe (ergänzende Abbildung 3).

Darüber hinaus korrelierten die deutlich verbesserten klinischen Parameter einschließlich Taillenumfang, VO2max und Nüchternglukosekonzentration mit vielen Metaboliten in der Interventionsgruppe (Abb. 3). Dazu gehörten negative Korrelationen des Taillenumfangs und der Glukosekonzentration mit Lipiden (einschließlich Gallensäuren) in AT; aber positive Korrelationen mit Taillenumfang und Plasmaglukosekonzentrationen. Darüber hinaus korrelierten Sphingomyeline positiv mit dem Taillenumfang, VO2max und maxW im Plasma.

Körperliche Bewegung bietet Vorteile für NAFLD-Patienten19. Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die körperliche Betätigung diese Effekte moduliert, noch wenig verstanden. In dieser Studie wurde ein nicht zielgerichteter Metabolomics-Ansatz eingesetzt, um diese Mechanismen aufzuklären, indem metabolische Veränderungen im Zusammenhang mit NAFLD und die damit verbundenen klinischen Parameter bei einem Trainingseingriff identifiziert wurden.

Der Trainingseingriff war erfolgreich und führte zu einer signifikanten Senkung der Plasmaglukosekonzentration und des WC sowie einer Erhöhung der Trainingsparameter (VO2max und maxW) ohne Gewichtsverlust und Ernährungsumstellungen. Die Abbrecherquote der gesamten Studie war gering und 18 von 19 Probanden beendeten mehr als 20 der 24 betreuten Übungseinheiten. Die Belastungsparameter VO2max und maxW waren am Ende der Intervention im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht. In Übereinstimmung mit unserer Studie haben mehrere andere Übungsstudien gezeigt, dass das Fitnessniveau mit kontinuierlichem Training unabhängig vom Trainingsprogramm steigt20,21,22. Darüber hinaus ist bekannt, dass erhöhte VO2max-Werte Schutz vor Hyperglykämie und der Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bieten23,24. Die Abbrecherquote der gesamten Studie war gering und 18 von 19 Probanden beendeten mehr als 20 der 24 betreuten Übungseinheiten. Die hohe Compliance könnte durch gut konzipierte individuelle Trainingspläne erklärt werden, die auf der Fitness des Probanden zu Beginn basieren.

Die Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration war signifikant verringert, wohingegen die Insulinkonzentration und HOMA IR (Daten nicht gezeigt) in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant sanken. Die verbesserte Glukosehomöostase nach dem Training kann teilweise durch eine erhöhte Glukoseaufnahme in den Skelettmuskeln über das Transportprotein GLUT4 erklärt werden, was zu einer verringerten Plasmaglukosekonzentration führt25. Ein nicht signifikantes Ergebnis der Insulinkonzentration kann sowohl durch eine hohe Variabilität als auch durch das beabsichtigte Ausbleiben eines Gewichtsverlusts erklärt werden. Der WC-Wert verringerte sich in der Übungsgruppe nach der Intervention im Vergleich zur Kontrollgruppe. WC ist ein wesentlicher Indikator für zentrale Fettleibigkeit und Insulinresistenz und steht in engem Zusammenhang mit der kardiovaskulären Mortalität, aber auch der Gesamtmortalität26,27. Eine Verringerung des WC kann diese Risiken und das Risiko der Entwicklung von T2D28 verringern. Allerdings nahm das Leberfett während der Intervention im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant ab. Andere Trainingsinterventionen führten zu einer Reduzierung des Leberfetts ohne Gewichtsverlust29,30. Eine mögliche Erklärung ist, dass die Leberfettsucht bei den an dieser Studie teilnehmenden Probanden nicht hoch war. Obwohl bei ihnen eine NAFLD-Diagnose vorlag, waren einige von ihnen gut unter Kontrolle, weshalb ihre Leberfettsucht im normalen Bereich lag. Eine andere Erklärung könnte die Anzahl der Trainingseinheiten pro Woche sein. Während Winn et al. und Johnson et al. Während wir vier bzw. drei betreute HIIT-Sitzungen pro Woche durchführten29,30, hatten wir zwei betreute Sitzungen pro Woche, was möglicherweise nicht ausreichte, um bei dieser Anzahl von Probanden signifikante Ergebnisse zu zeigen. Darüber hinaus wurde keine Verbesserung des Plasmalipidprofils beobachtet. Dies ist wahrscheinlich auf die fehlende Ernährungsumstellung zurückzuführen. Eine übliche finnische Ernährung ist reich an gesättigten Fettsäuren31 und die Probanden wurden angewiesen, ihre Ernährungsgewohnheiten während der Studie unverändert beizubehalten.

Unsere Metabolomik-Untersuchung in Kombination mit der Signalweganalyse der identifizierten Metaboliten zeigte signifikante Veränderungen, insbesondere bei Aminosäuren und ihren Derivaten nach dem Trainingseingriff (Abb. 2, ergänzende Abbildung 2, ergänzende Tabelle 3). In der Interventionsgruppe wurde eine Anhäufung von Aminosäuren in AT beobachtet. Besonders interessant war der Anstieg der verzweigtkettigen Aminosäure (BCAA) Leucin. Bei adipösen und insulinresistenten Menschen ist bekannt, dass BCAAs einen verringerten AT-Spiegel und erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen32,33. Dies führt zu einem massiven Abbau dieser Aminosäuren in der Skelettmuskulatur und der Leber und induziert eine Insulinresistenz, was zu einem Fortschreiten der NAFLD führt. Allerdings könnte die Beobachtung angesammelter BCAAs bei AT in der Interventionsgruppe auf eine Steigerung des mitochondrialen Oxidationspotenzials von BCAAs bei körperlicher Betätigung hinweisen, was die Ansammlung toxischer katabolischer Zwischenprodukte von BCAAs, die eine Insulinresistenz induzieren, mildern oder beseitigen könnte32. Weitere vorteilhafte Wirkungen erhöhter BCAAs in Adipozyten, insbesondere von Leucin, könnten durch die Aktivierung des mechanistischen Ziels von Rapamycin (mTOR) vermittelt werden, was zur AT-Morphogenese, Differenzierung von Adipozyten, hyperplastischem Wachstum, Leptinsekretion in Adipozyten und Thermogenese führt34,35 ,36. Darüber hinaus spielen BCAAs teilweise eine Rolle bei der mitochondrialen Biogenese in Skelettmuskelzellen und Adipozyten, die den Lipidstoffwechsel modulieren, indem sie die Fettsynthese hemmen und die Fettsäureoxidation erhöhen37,38,39. Leucin kann über diesen Weg auch die Bräunung des AT fördern, die Ergebnisse sind jedoch widersprüchlich und weitere Studien sind erforderlich40.

Neben BCAAs erhöhten sich in der Interventionsgruppe auch andere Aminosäuren wie Methionin, Threonin und Tyrosin im AT. Diese Aminosäuren könnten über die Aktivierung der PGC-1α1-PPARα/ɣ-Signalkaskade auch zu einem verbesserten Lipid- und Glukosestoffwechsel beitragen. Beispielsweise verbessert die Nahrungsergänzung mit Threonin den Lipidstoffwechsel bei adipösen Mäusen durch die PPAR-γ-Signalkaskade zusammen mit der Herunterregulierung der Lipogenese-Expressionsniveaus und der Hochregulierung der Lipolyse-Expressionsniveaus41. Auch körperliche Bewegung fördert die Aktivierung der PPAR-γ/PGC-1α-Achse. Dies führt zur Freisetzung von Irisin und fördert dadurch die Bräunung beigefarbener Fettzellen im weißen Fettgewebe, eine verbesserte Thermogenese, einen erhöhten Energieverbrauch und die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase42,43. Der Anstieg des Threoninspiegels in vivo in der Interventionsgruppe könnte teilweise für diese positiven Effekte verantwortlich sein; Weitere Studien sind jedoch erforderlich44. In ähnlicher Weise könnte auch der Anstieg des Tyrosinspiegels, der anhand der Metabolom- und Signalweganalyse (Abb. 2 und ergänzende Abb. 2) beobachtet wurde, zu den übungsbedingten Vorteilen beitragen. Die Hydroxylierung von Phenylalanin führt zur Bildung von Tyrosin. Tyrosin könnte dann als Katecholamin-Vorstufe verwendet werden, die eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der sportlichen Leistung spielt und die Lipolyse bei AT45,46 reguliert. Daher könnten die im Vergleich zu Tyrosin verringerten Phenylalaninspiegel auf eine erhöhte Tyrosinproduktion hinweisen, um den Bedarf an Katecholaminen während des Trainings zu decken47.

Im Gegensatz zur Anreicherung von Aminosäuren in AT sanken deren Spiegel im Urin während des Eingriffs. Aminosäuren sind in den Urinproben von NASH-Patienten aufgrund der Anomalien im Aminosäurestoffwechsel im Allgemeinen höher als bei Menschen ohne NASH16. Eine in dieser Studie festgestellte Verringerung der Aminosäuren und ihrer Derivate im Urin könnte auf eine geringere Leberschädigung und eine geringere Freisetzung von Aminosäuren aus der Leber hinweisen. Das verringerte Vorhandensein von Peptiden im Stuhl könnte auf eine erhöhte Diversität der Darmmikrobiota hinweisen, die mit sportlicher Betätigung einhergeht, und könnte einen verbesserten Proteinabbau fördern48. Die produzierten verzweigtkettigen Fettsäuren (BCFA) und kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) können den Glukose- und Lipidstoffwechsel modulieren49,50,51. Darüber hinaus war Propionylcarnitin im Plasma erhöht. Es ist ein SCFA, das zu Carnitin verestert ist und durch die Serosamembran in das Kreislaufsystem diffundiert, um hauptsächlich Skelett- und Herzzellen zu erreichen52,53. Daher könnte es ein potenzieller Marker für die SCFA-Produktion sein. Seine Bioverfügbarkeit ist besser als die von Carnitin und es kann Herz-Kreislauf-Dysfunktionen und Stoffwechselstörungen, einschließlich Insulinresistenz, lindern54.

Der am deutlichsten verringerte Metabolit im Plasma nach dem Trainingseingriff war das AA-Derivat Methylprolin, das ein Biomarker für Fibrose ist55. Mardinoglu et al. berichteten zuvor über einen Zusammenhang von Methylprolin mit Lebersteatose in den Plasmaproben. Außerdem waren die Methylprolinspiegel im Plasma zwischen Probanden mit hoher und niedriger Steatose signifikant verändert56. Darüber hinaus ist Methylprolin ein Metabolit, der von der Darmflora produziert wird57. Daher schlagen wir vor, dass eine durch körperliche Betätigung verursachte Veränderung der mikrobiellen Zusammensetzung oder Funktion des Darms NAFLD lindern könnte, indem der Spiegel dieser Verbindung gesenkt wird. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich.

Die beobachtete Veränderung mehrerer Metaboliten der Darmmikrobiota wie Indolmilchsäure weist darauf hin, dass sich durch den Eingriff entweder die Zusammensetzung oder die Funktion der Darmmikrobiota verändert hat. Indolmilchsäure fungiert als Ligand für den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR) und wird von Immunzellen exprimiert, die die intestinale Immunhomöostase regulieren58. Die Aktivierung von AhR fördert die Produktion von Interleukin-22 und stimuliert dadurch die Schleimhautabwehr durch die Induktion antimikrobieller Proteine58. Darüber hinaus senkt die AhR-Aktivierung auch die Glukose- und Triglyceridspiegel im Serum von Personen mit Fettleibigkeit und metabolischem Syndrom59. Somit könnte ein Anstieg der Indolmilchsäure im Plasma der Interventionsgruppe die NAFLD lindern, indem sie die Stimulation der Schleimhautabwehr verstärkt, Entzündungsreaktionen moduliert und die Glukosehomöostase in AhR-abhängiger Weise moduliert. Ähnliche Beobachtungen eines erhöhten Indolmilchsäurespiegels in Plasmaproben wurden nach einem maximalen Belastungstest mit dem Fahrrad gemeldet60.

Störungen im Lipidstoffwechsel tragen zur Entwicklung von NAFLD bei61. Bestimmte Arten dieser Lipide, wie Glycerophospholipide und Sphingolipide, sind an oxidativem Stress, Insulinresistenz, Entzündungen und Zelltod beteiligt61,62. SMs sind die am häufigsten vorkommenden Sphingolipide und regulieren bekanntermaßen die Insulin- und Glukosehomöostase63,64. Insbesondere sehr langkettige Sphingolipidspezies (C < 22) schützen bekanntermaßen vor Glukoseintoleranz und der Entwicklung einer hepatischen Insulinresistenz65. In dieser Studie stiegen sehr langkettige SMs, einschließlich SM d31:1, SM d32:1, SM d34:2, SM d35:2, SM d36:2 und SM d(18:2/15:0), im Plasma an Interventionsgruppe, was das Potenzial dieser erhöhten SMs im Hinblick auf eine verbesserte Insulin/Glukose-Homöostase weiter hervorhebt. Aufgrund der Vielfalt der SM-Arten sind einige jedoch auch als Vermittler der Insulinresistenz bekannt und könnten die Glukosehomöostase stören63,64. Darüber hinaus sind veränderte SM-Spiegel mit der Entwicklung und dem Schweregrad von NAFLD14,61,66 verbunden, die Ergebnisse waren jedoch inkonsistent. Beispielsweise wurde von Draijer et al. über erhöhte SMs in den Plasmaproben adipöser Kinder mit Lebersteatose berichtet.67 Im Gegenteil, Zhou et al. berichteten von verringerten SM-Werten bei NASH-Patienten im Vergleich zu Nicht-NASH-Patienten66. Darüber hinaus waren die Ergebnisse von Übungsinterventionsstudien im Zusammenhang mit den SMs inkonsistent. Während in einer Studie keine Unterschiede bei den Serumsphingolipiden nach körperlicher Betätigung festgestellt wurden64, zeigte eine andere Studie deutlich verringerte Konzentrationen von Plasmaceramiden (C14:0, C16:0, C18:1 und C24:0) und eine verbesserte Insulinsensitivität nach körperlicher Betätigung68. Obwohl dies durch die Vielfalt der SMs erklärt werden könnte, sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle einzelner SM-Verbindungen beim Training aufzuklären.

Körperliche Betätigung moduliert auch den Fettstoffwechsel, indem sie gewebespezifische Veränderungen hervorruft69. Bei adipösen Kindern mit Steatose wurde über einen signifikanten Anstieg der Phosphatidylethanolamine (PEs) und einen signifikanten Rückgang der Phosphatidylcholine (PCs), Lyophosphatidylcholine (LPCs) und Lyophosphatidylethanolamine (LPEs) berichtet67. In dieser Studie beobachteten wir eine Anhäufung von Phospholipiden in AT und Plasma und deren Abnahme im Stuhl in der Interventionsgruppe, die ebenfalls näher erläutert wurde. In der Signalweganalyse beobachteten wir auch deutliche Veränderungen im Glycerophospholipid-Metabolismus (ergänzende Abbildung 2). Ähnliche Beobachtungen erhöhter hepatischer Lysophospholipide als Folge körperlicher Betätigung wurden von Hoene et al.69 berichtet. Li et al. die eine ähnliche Interventionsstudie wie unsere durchführten, stellten fest, dass in den Serumproben die Veränderungen der PE-, Phosphatidylinositol (PI)- und Phosphatidsäure (PA)-Gehalte im Widerspruch zu unseren Ergebnissen im Plasma standen63. Dies könnte daran liegen, dass diese Lipidspezies heterogen sind und unterschiedliche Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Fettacylkette haben können63.

Gallensäuren spielen eine wichtige Rolle im menschlichen Stoffwechsel und sind an der Entwicklung und dem Fortschreiten der NAFLD70 beteiligt. Bei NAFLD- und NASH-Patienten wurde bereits über erhöhte Werte der Gesamtgallensäure in Serum, Plasma, Urin, Leber und Stuhl berichtet13,71,72,73. Es bestehen jedoch Unsicherheiten hinsichtlich der Art und des Ausmaßes der Veränderung der Gallensäuren bei NAFLD74. Obwohl es bei NAFLD-Patienten nicht umfassend untersucht wurde, wurde berichtet, dass Bewegung im Allgemeinen die Gallensäurekonzentration im Blut und im Stuhl senkt75,76,77,78. Unsere Studie beobachtete einen Rückgang der Gallensäuren in AT und Urin. Bei den Plasma- und Stuhlproben war dieser Rückgang nominal. Obwohl die Beobachtung verringerter Gallensäuren nach dem Eingriff gut mit früheren Studien mit einem ähnlichen Aufbau übereinstimmt75,76,77, ist es schwierig anzugeben, warum sie in allen Probenmatrizen unserer aktuellen Studie verringert waren. Mögliche Mechanismen hängen mit der Tatsache zusammen, dass Sport wahrscheinlich die Menge an Lipiden reduziert, was wiederum die Gallensäuresynthese verringern und gleichzeitig die Effizienz der Gallensäureabsorption erhöhen könnte. Dies könnte dazu führen, dass geringere Mengen an Gallensäuren über den Kot ausgeschieden werden78,79. Der hier dargestellte beobachtete niedrigere AT- und Urinspiegel wurde jedoch bisher nicht nachgewiesen. Weitere Studien sind erforderlich, um Mechanismen in verschiedenen Probenmatrizen aufzuklären.

Es ist bekannt, dass erhöhte Mengen an sekundären Gallensäuren, die von der Darmmikrobiota produziert werden, zur NASH-Progression beitragen70. In dieser Studie wurde ein Rückgang sekundärer Gallensäuren wie Glycoursodesoxycholsäure und Glycodesoxycholsäure beobachtet. Ähnliche Beobachtungen einer verringerten Glykodeoxycholsäure nach Ausdauer- und Widerstandstraining und verringerter Glykodesoxycholsäurespiegel nach Widerstandsübungen wurden von Morville et al.76 berichtet. Sportliche Betätigung verändert daher wahrscheinlich die Darmmikrobiota, indem sie die Glycin-metabolisierenden Bakterien verringert und dadurch den Spiegel dieser glykokonjugierten Gallensäuren senkt. Darüber hinaus wurde über einen verringerten Glycinspiegel im Urin und Blut nach einer Trainingseinheit berichtet75. Ähnliche Beobachtungen verringerter (aber nicht signifikanter) Glycinspiegel wurden auch in unserer Studie gefunden (ergänzende Abbildung 4). Daher könnte die begrenzte Verfügbarkeit von Glycin für die Gallensäurekonjugation auch ein Grund für den in dieser Studie beobachteten Rückgang der glykokonjugierten Gallensäure sein.

Reduzierte Carnitinkonzentrationen führen nicht nur zu oxidativen Zellschäden, Fettsäuresynthese und Störungen des Energiestoffwechsels, sondern führen auch oft zu NAFLD16. Es ist jedoch bekannt, dass körperliche Betätigung den Fettstoffwechsel beschleunigt und dadurch den Acylcarnitinspiegel im Plasma erhöht69,80. Daher könnte der Rückgang dieser Acylcarnitine in Urin und Stuhl in dieser Studie darauf hindeuten, dass sie im Blutkreislauf oder als Stoffwechselsubstrate für die Muskelaktivität verwendet wurden81. Dies wurde durch den nominalen Anstieg von Acylcarnitinen im Plasma weiter bestätigt.

Interessanterweise war Stigmasterol, ein pflanzliches Sterol, nach dem Training im AT und im Stuhl erhöht. Stigmasterol ist in Pflanzenölen und pflanzlichen Lebensmitteln weit verbreitet und hat bekanntermaßen antiosteoarthritische, antimutagene, entzündungshemmende und antitumorale Eigenschaften82,83,84,85. Da sich die Ernährung während des Eingriffs nicht änderte, könnten diese Veränderungen des Stigmasterols auf die erhöhte Resorption nach dem Trainingseingriff zurückzuführen sein.

Insgesamt führte das Training in dieser Studie zu Verbesserungen des Taillenumfangs, der Nüchternglukosekonzentration, des VO2max und des maxW. Die Veränderungen dieser klinischen Parameter korrelierten stark mit Veränderungen der Metaboliten während des Trainings. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Relevanz dieser Korrelationen im Zusammenhang mit den Auswirkungen von körperlicher Betätigung bei NAFLD zu untersuchen. Darüber hinaus korrelierten die Veränderungen der identifizierten Metaboliten während der Intervention hauptsächlich signifikant mit den Veränderungen der Leberparameter und nicht mit den Lipid- und Glukoseparametern. Insbesondere bei AT wurden stärkere positive Korrelationen von Aminosäuren und ihren Derivaten mit IHL, ALT, AST, γ-GT beobachtet, insbesondere in der Interventionsgruppe. Während γ-GT erhöht war und sich nicht signifikant verschlechterte, verbesserten sich alle anderen klinischen Parameter in der Interventionsgruppe nach 12 Wochen nominell. Dennoch deutet es darauf hin, dass der Stoffwechsel des Fettgewebes eine wesentliche Rolle im Zusammenhang zwischen Glukosehomöostase und Bewegung ohne Gewichtsverlust zu spielen scheint und eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der NAFLD spielen könnte. Darüber hinaus korrelierten im Plasma mehrere Metaboliten, insbesondere SMs, die eine zentrale Rolle im Glukose- und Lipidstoffwechsel spielen, positiv mit einem signifikant erhöhten VO2max und/oder maxW. Sehr langkettige Sphingolipidspezies (C < 22) haben eine schützende Wirkung gegen Glukoseintoleranz und die Entwicklung einer hepatischen Insulinresistenz65. Darüber hinaus wurde berichtet, dass einige langkettige Sphingolipide nützliche Indikatoren für die Fitness und die Reaktion auf körperliche Betätigung bei koronarer Herzkrankheit sind86; Ihre Rolle bei NAFLD ist jedoch kaum bekannt. Daher könnte die positive Korrelation von SMs mit Fitnessparametern möglicherweise auf eine Verbesserung des Glukose- und Lipidstoffwechsels bei NAFLD bei erhöhter Trainingsintensität hinweisen. Darüber hinaus waren die Lipidmetaboliten, einschließlich Gallensäuren, unabhängig von klassischen Markern des Lipidstoffwechsels, dh Konzentrationen von LDL-C, HDL-C, Triglyceriden und Gesamtcholesterin, verändert. Dies könnte möglicherweise bedeuten, dass die relative Risikominderung bei NAFLD und CVD durch körperliches Training nicht auf klassische Marker der kardiometabolischen Gesundheit beschränkt ist. Dies könnte den potenziellen zusätzlichen Nutzen von Bewegung und verschiedenen medikamentösen Therapien weiter untermauern.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Bewegung Patienten mit NAFLD zugute kommt, die Metaboliten, Mechanismen und Signalwege sind jedoch noch immer kaum verstanden. Nach unserem besten Wissen war diese Studie die erste, die die Stoffwechselveränderungen bei NAFLD-Patienten aufgrund körperlicher Betätigung in verschiedenen Probenmatrizen untersuchte. Darüber hinaus lieferten wir eine umfassende Stoffwechselauswertung über vier verschiedene Probenmatrizen und betonten, dass der veränderte Aminosäure- und Lipidstoffwechsel zu den Mechanismen beitragen könnte, die den positiven Auswirkungen von körperlicher Betätigung bei NAFLD-Patienten zugrunde liegen. Wie in Abb. 4 zu sehen ist, waren die meisten Metabolitenveränderungen insbesondere probentypspezifisch, was die Bedeutung der metabolischen Homöostase des gesamten Körpers und des Zusammenspiels mit der Darmmikrobiota, der Durchblutung, der Ausscheidung und dem Gewebestoffwechsel hervorhebt, die bei genauer Betrachtung nicht untersucht werden können an einzelnen Probeexemplaren. Diese Studie zeigte, dass eine 12-wöchige HIIT-Trainingsintervention bei NAFLD-Patienten positive, verbessernde Auswirkungen auf den gesamten Körper hat, auch ohne Ernährungsumstellung. Selbst ohne signifikanten Gewichtsverlust verringerte HIIT die Plasmaglukosekonzentration und den Taillenumfang, was ein wesentlicher Indikator für zentrale Fettleibigkeit ist und mit Insulinresistenz verbunden ist. Darüber hinaus erhöhte HIIT die Trainingsparameter (VO2max und maxW), die bekanntermaßen vor Hyperglykämie schützen. Die verringerte Plasmaglukosekonzentration war auch auf die Metabolitenebene zurückzuführen, wobei die Konzentration von Plasma-SMs, die an der Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt sind, erhöht war. Die beobachteten Ansammlungen von Aminosäuren im Plasma und AT; und eine verringerte Harn- und Stuhlausscheidung in der Interventionsgruppe könnten ein weiterer Hinweis auf deren verbesserte Verwertung und den Glukosestoffwechsel sein. Darüber hinaus lieferte unsere Studie mehrere Hinweise darauf, dass Bewegung metabolische Vorteile vermittelt, indem sie Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung oder Funktion des Darms hervorruft, einschließlich SCFAs und Indolmilchsäure, die an der Regulierung des Energie- und Glukosehaushalts beteiligt sind.

Ein 12-wöchiges hochintensives Intervalltraining hat bei NAFLD-Patienten eine positive, verbessernde Wirkung auf den gesamten Körper, indem es den Glukosestoffwechsel reguliert und Veränderungen im Aminosäure-, Lipid- und Gallensäurestoffwechsel fördert.

Obwohl wir ein breites Spektrum an Metaboliten in verschiedenen Probenmatrizen bei NAFLD-Probanden bei sportlicher Betätigung profiliert haben, würde eine weitere Validierung in größeren Studien die beobachteten Ergebnisse verstärken. Darüber hinaus könnte die Ergänzung dieser Studie durch eine umfassende Genom- und Genexpressionsanalyse dazu beitragen, die Mechanismen hinter der NAFLD-Verbesserung weiter zu erforschen. Darüber hinaus könnten Tiermodelle eingesetzt werden, um die Relevanz der in unserer Studie beobachteten Korrelationen zu untersuchen. Darüber hinaus könnte die metabolische Profilierung von Muskel- und Lebergewebe dazu beitragen, unser Wissen über belastungsinduziertes Interorgan-Crosstalk bei NAFLD weiter zu verbessern. Darüber hinaus ist die Metabolomics-Analyse aufgrund der unvollständigen Verfügbarkeit von MS/MS-Spektralbibliotheken zur Annotation aller wichtigen Metaboliten immer noch begrenzt, was zu einer relativ großen Anzahl von Merkmalen führt, die nicht annotiert werden konnten, was zukünftige Studien zur Untersuchung der auftretenden Veränderungen rechtfertigt diese Verbindungen zusammen mit der Bestätigung der Identifizierungen. Die Studie umfasste jedoch eine begrenzte Anzahl von Probanden. Auch der orale Glukosetoleranztest, der die Reaktion des Körpers auf eine Glukosebelastung ermittelt, konnte aufgrund praktischer Probleme im Zusammenhang mit dem für die Teilnehmer sehr verbindlichen Zeitplan nicht durchgeführt werden. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass AT eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Plasmaglukosekonzentration und der Vermittlung übungsbezogener Vorteile spielen könnte. Darüber hinaus könnte Bewegung ohne nennenswerten Gewichtsverlust und Ernährungsumstellungen die NAFLD-Erkrankungen verbessern, indem sie den Glukosestoffwechsel reguliert und Veränderungen im Aminosäure-, Lipid- und Gallensäurestoffwechsel bei körperlicher Betätigung fördert.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte Übungsinterventionsstudie. Die Randomisierung wurde von der Studienschwester auf der Grundlage einer Randomisierungstabelle durchgeführt, indem die Probanden nach BMI, Alter, Geschlecht und T2D-Status in zwei Gruppen eingeteilt wurden (Abb. 1). Die Interventionsgruppe, die Gruppe mit hochintensivem Intervalltraining (HIIT-Gruppe), folgte einer 12-wöchigen Trainingsintervention, die individuell auf der Grundlage des Ergospirometrietests verordnet wurde. Die Kontrollgruppe behielt ihren sitzenden Lebensstil bei, ohne dass sich die körperliche Aktivität änderte. Die Probanden absolvierten drei geplante Studienbesuche zu Studienbeginn, Woche 6 und Woche 12. Die Studie endete im Juni 2020.

Der primäre Endpunkt war IHL und die sekundären Endpunkte waren Leberenzyme, Glukose und Lipidparameter.

Insgesamt wurden 49 mit NAFLD diagnostizierte Probanden aus dem Kuopio University Hospital (KUH), dem Kuopio Health Care Centre und dem Occupational Health Care rekrutiert. Insgesamt beendeten 42 Probanden die Studie (Abb. 1). Die Rekrutierung begann im April 2019 und endete im September 2019. Der Prozess endete im Juni 2020.

Die Einschlusskriterien waren Alter 18–70 Jahre und BMI unter 35 kg/m2. Die NAFLD-Diagnose basierte auf einer Leberultraschalluntersuchung, einer Magnetresonanztomographie oder einer Computertomographie. Teilnahmeberechtigt waren Probanden, die Metformin, Sulfonylharnstoffe, SGLT2-Rezeptor-Inhibitoren, Statine und/oder Blutdruckmedikamente einnahmen, sowie Probanden mit stabiler Hypothyreose, die Thyroxin-Medikamente einnahmen. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine akute Erkrankung oder aktuelle Hinweise auf akute oder chronische entzündliche oder infektiöse Erkrankungen. Keine Personen mit Hepatitis B und/oder C, Autoimmunhepatitis, Morbus Wilson/Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose, instabiler Hypothyreose, Lipoatrophie, Blutgerinnungsstörung, gerinnungshemmenden Medikamenten oder Personen, die sich keiner MRT unterziehen können oder wollen (z. B. Klaustrophobie, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator, Herzschrittmacher) eingeschlossen. Darüber hinaus wurden alle neurologischen, muskuloskelettalen oder kardiorespiratorischen Erkrankungen ausgeschlossen, die die Probanden während des Trainings gefährden oder ihre Fähigkeit zur Anpassung an ein Trainingsprogramm beeinträchtigen würden. Darüber hinaus war die Teilnahme an einem regelmäßigen Trainings- und/oder Diätprogramm innerhalb von 3 Monaten vor der Einstellung ein Ausschlusskriterium. Es wurden keine Probanden mit diagnostiziertem Typ-1-Diabetes oder diagnostiziertem Typ-2-Diabetes mit Insulin- oder GLP-1-Agonisten-Behandlung eingeschlossen. Darüber hinaus wurden Probanden, bei denen eine Depression oder eine andere psychische Erkrankung diagnostiziert wurde, die es dem Probanden unmöglich machte, die Art, den Umfang oder mögliche Studienabläufe zu verstehen, nicht akzeptiert. Auch Rauchen und Alkoholmissbrauch (täglicher Konsum ≥ 30 g bei Männern und ≥ 20 g bei Frauen) waren Ausschlusskriterien.

Die Probanden wurden angewiesen, ihre Ernährungsgewohnheiten unverändert beizubehalten. Kurz vor der Interventionsperiode und in Woche 11 während der Intervention führten sie vier Tage lang ein Ernährungsprotokoll. Die Lebensmittelaufzeichnung wurde an vordefinierten aufeinanderfolgenden Tagen (3 Wochentage, 1 Wochenendtag) geführt und bei der Rückkehr von einem klinischen Ernährungsberater überprüft. Zur Berechnung der Nährstoffzufuhr wurde die Software AivoDiet (Version 2.2.0.0, Aivo Finland Oy, Turku, Finnland) verwendet.

Um die Intensität des individuell verordneten Trainingsprogramms und die Wirksamkeit der Trainingsintervention zu ermitteln, wurden zu Studienbeginn und nach 12 Wochen für Interventions- und Kontrollgruppe ergospirometrische Tests auf einem Fahrradergometer (Ergoline, Bitz, Deutschland) durchgeführt. Der Test begann mit einer 1-minütigen Sitzphase im Sattel, gefolgt von einem 3-minütigen Aufwärmen mit 0 Watt (W). Danach wurde die Arbeitsbelastung nach einem individuellen Protokoll schrittweise in 6-s-Intervallen erhöht. Der Test wurde von einem Arzt überwacht und die Teilnehmer wurden mündlich aufgefordert, bis zur Erschöpfung fortzufahren. Der Atemgasaustausch und die Ventilation wurden mit der Methode Atemzug für Atemzug gemessen und während des gesamten Belastungstests wurde eine Elektrokardiographie (EKG) aufgezeichnet.

Der Trainingseingriff begann unmittelbar nach dem Ergospirometrietest. Die Interventionsgruppe befolgte ein HIIT-Protokoll auf einem Fahrradergometer87. Im Detail umfasste das HIIT-Konzept wiederholte Trainingseinheiten mit einer Intensität von 85 % des max. W4, unterbrochen von Erholungsphasen, basierend auf einem Basis-Ergospirometrietest (Ergänzungstabelle 4). maxW4 bezog sich auf die hypothetische Arbeitsbelastung, die 4 Minuten lang ausgehalten werden konnte88. Obwohl maxW4 hypothetisch war, war es nützlich, die vermutlich optimale Intensität für Arbeitsintervalle bei HI zu definieren. Die Interventionsgruppe führte 12 Wochen lang zweimal pro Woche an nicht aufeinanderfolgenden Tagen HIIT-Sitzungen mit fünf Trainingsintervallen von 2–4 Minuten (bei 85 % des maximalen W4) durch, unterbrochen von einer 3-minütigen aktiven Erholungsphase (bei 20 % des maximalen W4). Jedes Arbeitsintervall war in der ersten Woche 2 Minuten lang, wobei pro Trainingseinheit 5 Sekunden hinzugefügt wurden (d. h. 10 Sekunden pro Woche), sodass die HIIT-Intervalle in Woche 12 4 Minuten lang waren. Zu Beginn des Interventionszeitraums jede HIIT-Sitzung dauerte etwa 40 Minuten, einschließlich Aufwärmen (bei 30 % von maxW4), Erholungsphasen und Abkühlen (bei 20 % von maxW4). Am Ende des Interventionszeitraums dauerte jede HIIT-Sitzung etwa 50 Minuten. HIT wurde in einer Gruppe von 1–3 Probanden unter strenger Aufsicht eines Sportphysiologen oder einer anderen qualifizierten medizinischen Fachkraft (z. B. einem biomedizinischen Laboratoriumswissenschaftler) durchgeführt, die für die Aufgabe ausreichend geschult war. Nach dem Ausbruch von Covid-19 wurde die Gruppengröße auf 1–2 Probanden pro Sitzung reduziert. Die ersten sechs Trainingseinheiten jedes Probanden wurden unter EKG-Überwachung durchgeführt.

Darüber hinaus wurde jedem Probanden in der HIIT-Gruppe ein individuelles Trainingsprogramm verschrieben, das aus Aerobic-Übungen niedriger bis mittlerer Intensität zu Hause bestand. Ein wöchentliches Gesamtziel, einschließlich beaufsichtigtem Training, war 3 Stunden Aerobic-Training gemäß internationalen Richtlinien89. Zu den Übungen zu Hause gehörten beispielsweise Gehen, Schwimmen und Radfahren. Die Kontrollgruppe erhielt die übliche Pflege entsprechend der regionalen medizinischen Praxis für NAFLD-Patienten und wurde angewiesen, ihre körperliche Aktivität während der Studie unverändert beizubehalten.

Die körperliche Freizeitaktivität zu Studienbeginn und während des Interventionszeitraums wurde anhand des modifizierten Minnesota Leisure-Time Physical Activity Questionnaire90 bewertet. Während der ursprüngliche Fragebogen validiert wurde91, wurde die modifizierte Version, die in der vorliegenden Studie verwendet werden soll, nicht offiziell validiert. Die Machbarkeit der modifizierten Version wurde jedoch in der groß angelegten 4-Jahres-Lifestyle-Interventionsstudie (DR's EXTRA)92 bestätigt. Alle Ergo-Spirometrie-Tests und HIIT-Sitzungen wurden am Kuopio Research Institute of Exercise Medicine durchgeführt.

Das Körpergewicht wurde mithilfe einer digitalen Waage gemessen. Der Taillenumfang wurde beim Ausatmen in der Mitte zwischen dem lateralen Becken und der untersten Rippe mit einem nicht dehnbaren Maßband auf 0,5 cm genau gemessen. Die bioelektrische Impedanz bestimmte die Körperzusammensetzung (Inbody 720-Körperzusammensetzungsanalysator, USA) im Stehen nach 12-stündigem Fasten. Jeder Proband musste vor der Messung sowohl abends als auch morgens jeweils 200 ml Wasser trinken. Der Blutdruck wurde zweimal mit einem automatischen Blutdruckmessgerät (Omron M 6 AC, Niederlande) gemessen. Vor der Messung hatten die Probanden eine Pause von 15 Minuten, zwischen den Messungen gab es eine Pause von 5 Minuten. Der Mittelwert der Messungen wurde zur Datenanalyse verwendet.

Die indirekte Kalorimetrie wurde mit einem computergestützten Durchfluss-Gasanalysatorsystem (Cosmed Quark, RMR, Italien) im nüchternen Zustand zu Beginn und am Ende der Studie (0 und 12 Wochen) durchgeführt. Der Energieaufwand und die Geschwindigkeit der Substratoxidation wurden nach Ferrannini93 berechnet.

Die Glukoseüberwachung (Freestyle Libre, USA) wurde 2 Wochen vor Beginn der Übung und in den Wochen 11 und 12 durchgeführt. Die Probanden wurden angewiesen, 8–10 Scans pro Tag durchzuführen. Nach dem zweiwöchigen Überwachungszeitraum wurden die Ergebnisse von einer speziellen Software von Freestyle Libre verarbeitet, um die täglichen Schwankungen der Blutzuckerkonzentration abzuschätzen.

Das Leberfett wurde mittels nuklearer MRT in der radiologischen Abteilung des Kuopio-Universitätskrankenhauses gemessen. Siemens Avanto_fit, NUMARIS/4; Syngo MR E11- und Siemens Aera- und NUMARIS/4-Geräte wurden verwendet, um eine zweidimensionale axiale fl2d6-Sequenzbildgebung durchzuführen, um die gesamte Leber abzudecken. Die Bilder wurden im Kuopio-Universitätskrankenhaus vorab auf klinische Aspekte analysiert und die endgültige Analyse wurde im Amsterdam Medical Center mithilfe eines speziellen Algorithmus durchgeführt.

Blutproben für klinische Parameter wurden im nüchternen Zustand entnommen und in der Business Enterprise Corporation des Eastern Finland Laboratory Center (ISLAB, Kuopio University Hospital) analysiert. Insulin, ApoA1 und ApoB wurden an der Universität Ostfinnland (UEF) analysiert.

Die Stuhlproben wurden in den Wochen 0, 6 und 12 vom Probanden selbst in einem Plastikbehälter mit Deckel gesammelt, während er Handschuhe trug. Der verschlossene Behälter wurde in eine mit Eisbeuteln gefüllte Kühlbox gestellt und am nächsten Tag zur Forschungseinheit gebracht . Für die Wochen 6 und 12 wurde eine Papiertüte mit einem anaeroben Generator hinzugefügt. In der Forschungseinheit wurden Stuhlproben direkt homogenisiert, aliquotiert und zur weiteren Analyse bei –80 °C ohne Reinigungsmittel eingefroren. Für die Analyse wurden Ausgangs- und 12-Wochen-Stuhlproben analysiert.

Zu Beginn und am Ende der Studie wurde 24 Stunden lang Urin in Plastikbehältern gesammelt, um den Metabolitengehalt zu bestimmen. Die Proben wurden vom Probanden selbst gesammelt, zur Forschungseinheit gebracht und bis zur Analyse bei −80 °C eingefroren.

Nach einer Fastennacht über Nacht und einer 30-minütigen Ruhephase wurden vor und nach dem Eingriff unter steriler Lokalanästhesie (Lidocain 10 mg/ml) Fettgewebeproben (AT) durch offene Biopsie aus dem subkutanen abdominalen AT entnommen. AT-Proben wurden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Die Proben wurden zur Analyse bei –80 °C gelagert.

Die Normalität der klinischen Daten wurde mithilfe eines Q-Q-Diagramms bestimmt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) für parametrische Maße ausgedrückt. ALT, AST, Insulin, TG und γ-GT wurden logarithmisch transformiert. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit einem linearen Regressionsmodell analysiert, wobei Alter, Geschlecht, T2D-Status und BMI als Kovariaten verwendet wurden. Alle deskriptiven statistischen Analysen wurden mit der Statistiksoftware SPSS (Versionen 25 und 27, IBM Corp, Armonk, NY) durchgeführt. Es wurde geschätzt, dass der intrahepatische Lipidgehalt (IHL), gemessen durch MRS, in der HIIT-Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe um 2,38 % sinken würde. Für diese Effektgröße wurde ein Signifikanzniveau von 0,05 und eine Potenz von 80 % festgelegt.

In dieser Studie wurden insgesamt vier Probentypen analysiert: Plasma, AT, Urin und Stuhl. Alle Proben wurden mit Wranglr (https://github.com/antonvsdata/wranglr) neu kodiert und randomisiert, und die Proben wurden gemäß Klåvus et al.94 vorbereitet. Kurz gesagt wurden Plasmaproben durch Zugabe von 400 µL kaltem Acetonitril zu 100 µL Plasma hergestellt und Urinproben wurden durch Zugabe von 200 µL kaltem Acetonitril zu 100 µL der Urinprobe hergestellt. Die ausgefällten Proben wurden durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 700 × g und 4 °C filtriert (Captiva ND-Filterplatte 0,2 µm). Die filtrierten Proben wurden bis zur Analyse bei 4 °C aufbewahrt. Die AT- und Stuhlproben wurden durch Zugabe von 80 % v/v wässrigem Methanol in HPLC-Qualität in einem Verhältnis von 500 µL pro 100 mg Probe für die Metabolitenextraktion und Proteinfällung unter Verwendung eines Bead Ruptor 24 Elite Homogenisators bei einer Geschwindigkeit von 6 m/s homogenisiert 0 ± 2 °C für 30 s. Anschließend wurden die Proben 10 Minuten lang bei 4 °C und 20.000 × g gevortext und zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 700 × g und 4 °C in HPLC-Fläschchen filtriert (Captiva ND-Filterplatte 0,2 µm) und bis zur Analyse bei 4 °C aufbewahrt. Aliquots von 2 µL wurden von allen Probentypen separat entnommen, in einem Röhrchen (pro Probentyp) gemischt und als Qualitätskontrollproben (für diesen Probentyp) in der Analyse verwendet.

Die nicht gezielte Analyse des Stoffwechselprofils wurde wie von Klåvus et al.94 beschrieben durchgeführt. Kurz gesagt wurde Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie (Vanquish Flex UHPLC-System, Thermo Scientific, Bremen, Deutschland) in Verbindung mit hochauflösender Massenspektrometrie (Q Exactive Focus, Thermo Scientific, Bremen, Deutschland) verwendet. Hier wurde jede Probe (1 µL pro Injektion) mittels Umkehrphasenchromatographie (RP) (Zorbax Eclipse XDBC18, 2,1 × 100 mm, 1,8 µm, Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA) bei 40 °C analysiert. Die mobile Phase bestand aus Wasser (Lösung A) und Methanol (Lösung B), die beide 0,1 % v/v Ameisensäure enthielten. Das Elutionsgradientenprofil war wie folgt (t [min], %B): (0, 2), (10, 100), (14,5, 100), (14,51, 2), (16,5, 2). Die Daten wurden sowohl im positiven (ESI+) als auch im negativen (ESI−) Elektrospray-Ionisationsmodus erfasst. Zu Beginn der Analyse und nach jeweils 12 Proben wurden Qualitätskontrollproben injiziert. Alle Daten wurden im Schwerpunktmodus mit FreeStyle 1.3 (Thermo Fisher Scientific) erfasst.

Zusätzlich wurde ein 1290 Infinity Binary UPLC gekoppelt mit einem 6540 UHD Accurate-Mass QTOF (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) für LC-MS mit HILIC-Chromatographie verwendet. Für die HILIC-Trennung wurde eine Acquity UPLC BEH-Amidsäule (2,1 × 100 mm, 1,7 μm; Waters Corporation) mit einem Injektionsvolumen von 3 μl verwendet. Die mobilen Phasen bestanden aus 50 % Acetonitril (Vol.:Vol.; Eluent A) bzw. 90 % Acetonitril (Vol.:Vol.; Eluent B), beide enthielten 20 mmol/L Ammoniumformiat, pH 3 (Sigma-Aldrich). Der Gradient war: 0–2,5 min, 100 % B; 2,5–10 Min., 100 % B → 0 % B; 10–10,1 Min., 0 % B → 100 % B; 10,1–14 Min., 100 % B und Flussrate 0,6 ml/Min. Nach jeder chromatographischen Trennung wurde die Ionisierung mittels Jetstream-Elektrospray-Ionisation (ESI) im positiven und negativen Modus durchgeführt, was vier Datendateien pro Probe ergab. Die Kollisionsenergien für die MS/MS-Analyse wurden aus Kompatibilitätsgründen mit den Spektraldatenbanken auf 10, 20 und 40 V gewählt. Zu Beginn der Analyse und nach jeweils 12 Proben wurden Qualitätskontrollproben injiziert. Die Datenerfassungssoftware war MassHunter Acquisition B.07.00 (Agilent Technologies). Zusätzlich wurde ein 1290 Infinity Binary UPLC gekoppelt mit einem 6540 UHD Accurate-Mass QTOF (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) für LC-MS mit HILIC-Chromatographie verwendet. Für die HILIC-Trennung wurde eine Acquity UPLC BEH-Amidsäule (2,1 × 100 mm, 1,7 μm; Waters Corporation) mit einem Injektionsvolumen von 3 μl verwendet. Die mobilen Phasen bestanden aus 50 % Acetonitril (Vol.:Vol.; Eluent A) bzw. 90 % Acetonitril (Vol.:Vol.; Eluent B), beide enthielten 20 mmol/L Ammoniumformiat, pH 3 (Sigma-Aldrich). Der Gradient war: 0–2,5 min, 100 % B; 2,5–10 Min., 100 % B → 0 % B; 10–10,1 Min., 0 % B → 100 % B; 10,1–14 Min., 100 % B und Flussrate 0,6 ml/Min. Nach jeder chromatographischen Trennung wurde die Ionisierung mittels Jetstream-Elektrospray-Ionisation (ESI) im positiven und negativen Modus durchgeführt, was vier Datendateien pro Probe ergab. Die Kollisionsenergien für die MS/MS-Analyse wurden aus Kompatibilitätsgründen mit den Spektraldatenbanken95,96,97 auf 10, 20 und 40 V gewählt. Zu Beginn der Analyse und nach jeweils 12 Proben wurden Qualitätskontrollproben injiziert. Die Datenerfassungssoftware war MassHunter Acquisition B.07.00 (Agilent Technologies).

Nach der Konvertierung der rohen Instrumentendaten (*.d-Dateien) in das ABF-Format mit Reifycs Abf Converter (https://www.reifycs.com/AbfConverter) wurde MS-DIAL (Version 4.24)98 für die automatisierte Peak-Auswahl und verwendet Ausrichtung. Die Parameter wurden nach Klåvus et al.94 eingestellt. Nach der Peakauswahl wurde das Ausrichtungsergebnis über alle Probentypen hinweg als Peakflächen in Microsoft Excel exportiert und fortan einer Datenvorverarbeitung unterzogen. Durch die Peakauswahl in den vier Analysemodi wurden insgesamt 134.313 Merkmale erhalten.

Die Datenvorverarbeitung erfolgte separat für jede Probenmatrize und jeden Analysemodus unter Verwendung der R-Version 3.6.199. Kurz gesagt, Signale, die in weniger als 80 % der Proben in allen Gruppen vorhanden waren und eine Erkennungsrate von weniger als 70 % der gepoolten QC-Proben aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Anschließend wurden sie hinsichtlich der Intensitätsdrift94 korrigiert. Nach der Driftkorrektur wurden QC-Proben entfernt und Signale geringer Qualität gemäß den Richtlinien von Klåvus et al.94 gekennzeichnet. Anschließend wurden die fehlenden Werte in den qualitativ hochwertigen Signalen mittels Random-Forest-Imputation imputiert. Fehlende Werte in Signalen geringer Qualität wurden mit Nullen imputiert, da viele der Signale geringer Qualität einen hohen Anteil fehlender Werte aufwiesen, was eine zufällige Waldimputation behindern würde.

Alle statistischen Analysen für Metabolitensignale wurden mit R Version 3.6.199 durchgeführt. Kurz gesagt wurde ein merkmalsbezogenes lineares gemischtes Modell angepasst, um die unterschiedlichen Metaboliten mithilfe der R-Pakete lme4100 und lmer Test101 zu erkennen. Als abhängige Variablen wurden Merkmalsebenen verwendet. Die Auswirkungen der Intervention, der Zeit und ihrer Interaktion wurden als feste Effekte modelliert und die Probanden-ID wurde als zufälliger Effekt verwendet. Der Interaktionsterm spiegelt den Unterschied in den Veränderungen während der Intervention zwischen der Kontrollgruppe und der Trainingsinterventionsgruppe wider. Die Signifikanz der Regressionskoeffizienten wurde im Test mit der Satterthwaite-Näherung für Freiheitsgrade getestet. Konfidenzintervalle wurden unter Verwendung parametrischer Bootstrapping-Perzentilintervalle mit 1000 Simulationen erstellt. Als Kriterium für die weitere Untersuchung und Annotation von Signalen wurde ein roher p-Wert < 0,05 verwendet. Darüber hinaus haben wir auch nur solche Merkmale ausgewählt, für die ein MS/MS-Spektrum verfügbar war und die eine durchschnittliche Peakfläche von mindestens 10.000 pro Probentyp aufwiesen, darunter insgesamt 5067 Merkmale (469 Plasma, 670 AT, 3020 Urin und 1008 Stuhl).

Die für die weitere Untersuchung ausgewählten Signale wurden mit MS-DIAL Version 4.2498 annotiert, indem die genauen m/z-, Retentionszeit- und MS/MS-Fragmentierungsmuster mit unserer hauseigenen Standardbibliothek verglichen wurden. Darüber hinaus wurden auch zusätzliche Suchen in Online-MS-Spektraldatenbanken durchgeführt95,96,102,103. Zusätzlich wurde MS-FINDER Version 3.50 zur Charakterisierung der Unbekannten104 verwendet. Darüber hinaus wurde die Herstellersoftware Agilent MassHunter Qualitative Analysis B.07.00 und FreeStyle 1.3 für die Untersuchung von Rohdaten-extrahierten Ionenchromatogrammen (EICs) und MS/MS-Fragmentierungsspektren verwendet.

Nach der Annotation wurde eine multivariate Analyse in R Version 3.6.299 durchgeführt. Eine Heatmap, die Spearmans Korrelationen darstellt, wurde mit ClustVis105 individuell für die Delta-Änderung der Variablen von der Grundlinie bis nach der Intervention für jede der Probenmatrizen aufgezeichnet und Vulkandiagramme mit standardisierter Effektgröße und p-Werten aus den linearen gemischten Modellen wurden mit VolcaNoseR106 erstellt. Die 25 wichtigsten Metaboliten für jede Probenmatrix wurden dann weiter analysiert und diskutiert. Für Signalweganalysen wurde MetaboAnalyst Version 5.0 mit Homo Sapiens KEGG als Referenzbibliothek und allen Verbindungen in den ausgewählten Signalwegen als Referenzmetabolom verwendet18. Die Überrepräsentationsanalyse wurde unter Verwendung des exakten Fisher-Tests und der Pfadtopologie unter Verwendung der Relative-Betweenness-Zentralität durchgeführt.

Die Studie wurde am 1. April 2019 von der Forschungsethikkommission des Northern Savo Hospital District genehmigt (Genehmigungsnummer: 565/2019) und von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie einschließlich aller Methoden wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien und Vorschriften des Prüfungsausschusses durchgeführt. Die Studie ist in ClinicalTrials.gov registriert (NCT03995056, 10.06.2019).

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Die Autoren danken den Krankenschwestern Erja Kinnunen und Päivi Rytkönen für ihre Unterstützung bei der Durchführung der Studie und Krankenschwester Päivi Turunen für ihre technische Unterstützung bei den Fettgewebebiopsien. Wir danken auch den Medizinstudenten Veera Peltokorpi, Mari Salo, Joona Joensuu und Ossi Surgeon für die Durchführung der Fettgewebebiopsie und B.Sc (Ernährung) Janni Toropainen für die Analyse der Lebensmittelaufzeichnungen. Wir danken Prof. AJ Nederveen für die Analyse der MRT-Bilder im Amsterdam Medical Center. Abbildung 4 wurde teilweise mit BioRender (BioRender – biorender.com) erstellt.

Dieses Projekt wurde aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizont 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Fördervereinbarung Nr. 813781 gefördert.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Ambrin Farizah Babu und Susanne Csader.

Abteilung für öffentliche Gesundheit und klinische Ernährung, Universität Ostfinnland, 70210, Kuopio, Finnland

Ambrin Farizah Babu, Susanne Csader, Milla-Maria Tauriainen, Ville Koistinen, Kati Hanhineva und Ursula Schwab

Afekta Technologies Ltd., Yliopistonranta 1L, 70211, Kuopio, Finnland

Ambrin Farizah Babu, Anton Klåvus, Ville Koistinen und Kati Hanhineva

Medizinische Fakultät, Universität Ostfinnland und Universitätskrankenhaus Kuopio, Kuopio, Finnland

Ville Männistö & Milla-Maria Tauriainen

Kuopio Research Institute of Exercise Medicine, Kuopio, Finnland

Heikki Pentikäinen und Kai Savonen

Abteilung für klinische Physiologie und Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Kuopio, Kuopio, Finnland

Kai Savonen

Abteilung für Lebenstechnologien, Abteilung Lebensmittelchemie und Lebensmittelentwicklung, Universität Turku, 20014, Turku, Finnland

Ville Koistinen & Kati Hanhineva

Abteilung für Medizin, Endokrinologie und klinische Ernährung, Universitätskrankenhaus Kuopio, Kuopio, Finnland

Ursula Schwab

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US, VM und KS haben die Studie entworfen. US, VM und MMT rekrutierten die Probanden. MMT führte die Fettgewebebiopsien durch. HP und KS überwachten die Übungsintervention. SC und US führten die Interventionsstudie einschließlich der Statistik der klinischen Parameter durch. AFB bereitete Proben für die Metabolomics-Analyse vor, analysierte die Metabolomics-Daten und führte statistische Analysen für die Metabolomics- und Korrelationsanalyse durch. AK führte eine Vorverarbeitung der Metabolomics-Daten und statistische Analysen durch. VK war an der Metabolitenanmerkung beteiligt. KH überwachte die Metabolomics-Analyse. AFB und SC waren an der Erstellung, Überprüfung und Bearbeitung des Manuskripts beteiligt. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen, überprüft und genehmigt.

Korrespondenz mit Ursula Schwab.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Babu, AF, Csader, S., Mannistö, V. et al. Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf NAFLD unter Verwendung nicht gezielter Metabolomik in Fettgewebe, Plasma, Urin und Stuhl. Sci Rep 12, 6485 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-10481-9

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Eingegangen: 29. November 2021

Angenommen: 01. April 2022

Veröffentlicht: 20. April 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-10481-9

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