NIMH » Forscher lösen das Rätsel der Aktivierung eines Gehirnrezeptors

Aug 16, 2023

20. Juni 2023 • Forschungshighlight

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (auch metabotrope Rezeptoren genannt) sind spezifische Stellen auf der Oberfläche von Nervenzellen oder Neuronen, die die Kommunikation der Zellen untereinander unterstützen. Diese Rezeptoren werden aktiviert, wenn Signalmoleküle an sie binden. Für einige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wurde jedoch kein Molekül identifiziert, das in der Lage wäre, ihre Signalfunktion einzuschalten.

GPR158 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der im Gehirn stark exprimiert wird, insbesondere im präfrontalen Kortex, der für Denken, Planen und Emotionen verantwortlich ist und mit psychischen Störungen in Verbindung gebracht wird. Allerdings ist GPR158 noch nicht gut verstanden und ein Molekül, das es aktiviert, wurde bislang nicht identifiziert.

Innovative neue Forschungsarbeiten, finanziert vom National Institute of Mental Health, identifizierten ein Molekül, das an den GPR158-Rezeptor bindet und dessen Aktivität auslöst. Die Studie unter der Leitung von Kirill Martemyanov, Ph.D. , vom Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology, zeigte, dass GPR158 durch Glycin aktiviert wird, ein Molekül, das sowohl ein Neurotransmitter (chemischer Botenstoff zwischen Neuronen) als auch eine Aminosäure (Baustein für Proteine) ist. Die Studie zeigte, dass Glycin die Kommunikation zwischen Neuronen verbessern kann, indem es mit dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor interagiert.

Eine Studie aus dem Jahr 2018 zeigte eine mögliche Rolle von GPR158 für die psychische Gesundheit, indem sie zeigte, dass es in hohen Konzentrationen im Gehirn von Menschen mit Depressionen und im Gehirn von Mäusen, die chronischem Stress ausgesetzt sind, vorhanden ist.

In einer anderen Studie entdeckte das Forscherteam ein einzigartiges Strukturmerkmal des Rezeptors: GPR158 verfügt auf seiner Oberfläche über eine Domäne, die als Cache-Domäne bezeichnet wird und als „Andockstation“ für Aminosäuren fungieren kann. Aufgrund dieser Entdeckung vermuteten die Forscher, dass eine Aminosäure das Rätsel um die Aktivierung von GPR158 lösen könnte. Es war jedoch unbekannt, welche Aminosäure, wenn überhaupt, diesen einzigartigen Rezeptor bindet.

Die aktuelle Studie baut auf einer umfangreichen Forschung von Martemyanov und Kollegen auf, die GPR158 untersuchen. Mithilfe der neuesten Genomtechnologie testeten die Forscher zunächst eine Bibliothek von Aminosäuren und stellten fest, dass nur Glycin die zelluläre Signalübertragung von GPR158 beeinflusste.

Anschließend bestätigten sie, dass GPR158 ein direktes Ziel von Glycin ist, indem sie eine Reihe von Experimenten durchführten, bei denen Glycin in die Bindungstasche eingebaut wurde, die durch die in der früheren Studie identifizierte Cache-Domäne gebildet wurde. Dieser Schritt bestätigte, dass GPR158 ein Rezeptor für Glycin ist und Glycin den Rezeptor spezifisch durch Bindung an seine Cache-Domäne aktiviert.

Nachdem sie Glycin als ein Molekül identifiziert hatten, das GPR158 aktivieren kann, applizierten die Forscher Glycin direkt auf menschliche Zellen, um zu sehen, was passieren würde. In Zellen, die GPR158 exprimierten, verringerte Glycin die zelluläre Signalübertragung erheblich. Die Forscher beobachteten diese durch Glycin induzierte Reduktion bei mehreren Zelltypen – jedoch nicht, wenn den Zellen GPR158 fehlte. Die Ergebnisse bestätigten, dass Glycin an GPR158 bindet und die zelluläre Signalübertragung beeinflusst.

In einer weiteren Reihe von Experimenten untersuchten die Forscher, wie Glycin auf GPR158 wirkt, um die neuronale Aktivität (das Feuern von Nervenzellen, das ihnen die Kommunikation ermöglicht) zu beeinflussen. Sie fanden heraus, dass Glycin die Aktivität von GPR158 selbst nicht verringerte. Stattdessen reduzierte Glycin die Wirkung eines Signalkomplexes, der mit dem Rezeptor namens RGS7-Gβ5 verbunden ist. RGS7-Gβ5 fungiert als starke Bremse für die zelluläre Signalübertragung. In einem realen Beispiel, bei dem zwei Negative zu einem positiven Ergebnis führten, verringerte Glycin die Aktivität des RGS7-Gβ5-Komplexes, was bereits zu einer Verringerung der zellulären Signalübertragung führte. Infolgedessen nahm das neuronale Feuern zu.

Schließlich untersuchten die Forscher anhand von Mäusen, wie sich die Wirkung von Glycin auf GPR158 auf die Aktivität von Neuronen in Bereichen des präfrontalen Kortex auswirken könnte, in denen der Rezeptor weit verbreitet ist. Wie erwartet hatte Glycin, das über den RGS7-Gβ5-Komplex auf GPR158 einwirkte, eine erregende Wirkung auf die neuronale Aktivität und steigerte das Feuern der Neuronen. Im Gegensatz dazu veränderte Glycin die Aktivität kortikaler Neuronen, denen der Rezeptor fehlte, nicht.

Die Entdeckung, dass Glycin an GPR158 bindet, bedeutet, dass wir die Funktionsweise des Rezeptors besser verstehen. Angesichts des neu entdeckten Bindungsmoleküls von GPR158 haben die Forscher vorgeschlagen, es in mGlyR umzubenennen, kurz für „metabotroper Glycinrezeptor“.

Diese Studie erweitert nicht nur unser Wissen über die einzigartigen Eigenschaften von GPR158, sondern enthüllt auch wichtige Informationen über Glycin. Glycin gilt als hemmender Neurotransmitter, was bedeutet, dass es die Fähigkeit von Neuronen verringert, chemische Nachrichten an andere Zellen zu senden. Man ging davon aus, dass Glycin bei der Ausübung dieser Hemmwirkung nur an Ionenkanäle bindet – Stellen auf der Oberfläche von Zellen, die es geladenen Teilchen, sogenannten Ionen, ermöglichen, sich in die Zelle hinein und aus ihr heraus zu bewegen.

Die aktuelle Studie stellt unser Verständnis von Glycin auf den Kopf. Der Befund, dass Glycin an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor in GPR158 bindet, offenbart eine neue Art und Weise, wie Glycin im Körper wirkt. Wenn Glycin außerdem an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor bindet, hat es eine erregende Wirkung, die Neuronen dabei hilft, Nachrichten an andere Zellen zu senden, was eine neue Art und Weise aufdeckt, wie die neuronale Aktivität im Gehirn verändert wird.

Diese Studie ist äußerst wirkungsvoll, da sie mehrere neue Erkenntnisse enthüllt:

Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von GPR158 als Rezeptor, der die Aktivität in einem Bereich des Gehirns verändern kann, der für das Verständnis und die Behandlung psychischer Störungen wichtig ist. Diese Entdeckung stellt ein potenzielles neues Ziel für die Entwicklung verbesserter Behandlungen für psychische Störungen wie Angstzustände und Depressionen dar.

Laboute, T., Zucca, S., Holcomb, M., Patil, DN, Garza, C., Wheatley, BA, Roy, RN, Forli, S. & Martemyanov, KA (2023). Der Orphan-Rezeptor GPR158 dient als metabotroper Glycinrezeptor: mGlyR. Science, 379(6639), 1352–1358. https://doi.org/10.1126/science.add7150

MH105482, GM069832